University of Helsinki
Huntingtonin tauti on perinnöllinen aivojen rappeumasairaus, joka aiheuttaa liikehäiriöitä, kognitiivisia oireita ja persoonallisuuden sekä tunne-elämän muutoksia. Pidemmälle edettyään kävely muuttuu tahattomasti nykiväksi (korea), jonka vuoksi sitä on joskus kutsuttu kansanomaisesti tanssitaudiksi. Huntingtonin taudissa hermosolujen rappeutuminen on erityisen voimakasta ns. tyvitumakkeissa (caudatus, putamen, globus pallidum), jotka säätelevät tahdonalaisia liikkeitä. Jo runsaat 20 vuotta sitten tunnistettiin geenivirhe Huntingtiiniksi nimetyssä geenissä ja kyseessä on polyglutamiinia koodaavan CAG-toistojakson monistuma. Mutaatio aiheuttaa uusia ominaisuuksia (gain-of-function) huntingtiini-proteiiniin ja on osoitettu, että mutantti-huntingtiinia (mHtt) kulkeutuu runsaasti solun tumaan normaalista huntingtiinista poiketen.
Tumassa ja muuallakin solun sisällä mHtt muodostaa kertymiä, joissa on ubikitiiniä. Ubikitiinin lisääminen proteiineihin merkkaa ne tulevaa hajotusta varten (joka tapahtuu proteosomeissa), vähän niin kuin metsuri merkkaa kaadettavaksi tarkoitetut puut. Solun sisällä on paljon proteiineja jotka säätelevät ubikitinaatiota (ubikitiinin lisäämistä) ja de-ubikitinaatiota (ubikitiinin poistamista). mHtt:n liiallinen ubikitinaatio saattaa johtaa solun ubikitiinibalanssin muutoksiin ja heikentyneeseen proteiinien laadunvalvontaan ja metaboliseen stressiin.
Laura Korhosen ja Dan Linholmin tutkimusryhmät havaitsi soluviljelmissä, että mHtt kertymät vähenevät yliekspressoimalla de-ubikitinoivaa entsyymiä Usp14 (ubiquitin-specific protease-14). He havaitsivat myös, että mHtt soluviljelmissä ja transgeenisen mutanttihiiren tyvitumakkeissa solun ER stressiin liittyvä proteiini IRE1 on poikkeavasti aktivoituneena. He havaitsivat yhteyden Usp14 ja IRE1 välillä siten, että normaalisoluissa interaktio oli vahvempi kuin mHtt soluissa. Usp14 yliekspressio vähensi IRE1 aktivoitumista mutanttisoluissa ja suojasi solukuolemalta ja solukuolemaa välittävän kaspaasi-3:n aktivaatiolta.
Tässä tutkimuksessa tuli esiin uusia piirteitä Huntingtonin taudissa esiintyvistä poikkeavista metaboliaväylistä ja niiden säätelystä: IRE1 aktivoituminen on yksi solustressiä välittävä mekanismi ja Usp14 kykenee jarruttamaan sitä.
Hyrskyluoto A, Bruelle C, Lundh SH, Do HT, Kivinen J, Rappou E, Reijonen S, Waltimo T, Petersén A, Lindholm D, Korhonen L. Ubiquitin specific protease-14 reduces cellular aggregates and protects against mutant huntingtin-induced cell degeneration: involvement of the proteasome and ER stress-activated kinase IRE1α. Hum Mol Genet. 2014 Jun 20. pii: ddu317. [Epub ahead of print]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24951540?dopt=Abstract