Author: Hannu V Sariola

Posted on

Luovuus ja hulluus liittyvät toisiinsa myös geeneissä

Musikaalisuus on älykkyyden tai verbaalisen lahjakkuuden tapainen kognitiivinen ominaisuus. Kaksos- ja neurobiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että musikaalinen lahjakkuus perustuu biologisiin ominaisuuksiin. Esimerkiksi absoluuttinen musiikkikorva, synnynnäinen epämusikaalisuus ja musisointikyky ovat geneettisesti periytyviä ominaisuuksia. Irma Järvelän ryhmä käytti koko genomin kattavaa seulaa löytääkseen uusia musikaalisuuteen vaikuttavia geenejä. He tutkivat kolmea musikaalista sukua ja niiden verrokkina 172 henkilöä. Kummankin ryhmän musikaaliset kyvyt tutkittiin useilla menetelmillä (ns. COMB luokitus) ja koko genomin geneettisellä seulalla, joka kattoi 733202 geneettistä variaatiota eli SNIPiä. Seulassa  jäi kiinni useita geenejä, joiden tiedetään vaikuttavan hermoston kehitykseen, oppimiseen ja muistiin. Esimerkiksi deleetio 5q31.1 alueella, jossa sijaitsee protokadheriini-α geenien rypäs, assosioitui alhaiseen COMB-arvoon eli epämusikaalisuuteen. Prokadheriini vaikuttaa hermosolujen vaeltamiseen, erilaistumiseen ja synapsien muodostukseen. Musikaalinen luovuus taas assosioitui glukoosi mutarotaasi (GALM) geenin kahdentumaan. GALM kuten monet muutkin musikaalisuuteen assosioituvat geenit vaikuttavat serotorinergiseen järjestelmään, joka on liitetty erilaisiin psykiatrisiin tauteihin. Näin luovuus ja hulluus näyttävät liittyvän toisiinsa myös geenitasolla. Vaikka tekijät varoittelevat tulkitsemasta tuloksia liian voimakkaasti, on varsin hauskaa kuvitella, että tulevaisuudessa musiikkileikkikoulun sisäänpääsykokeeseen ei talsita viulu kainalossa vaan DNA-näyte kädessä.

Ukkola-Vuoti L, Kanduri C, Oikkonen J, Buck G, Blancher C, Raijas P, Karma K, Lähdesmäki H, Järvelä I.
Genome-wide copy number variation analysis in extended families and unrelated individuals characterized for musical aptitude and creativity in music.
PLoS One. 2013;8(2):e56356. doi: 10.1371/journal.pone.0056356. Epub 2013 Feb 27.

Posted on

Mitokondrioiden ribosomiproteiinin vika aiheuttaa lapsuusiän kardiomyopatian

Lapsuusiän kardiomyopatiat ovat sekä kliiniseltä kuvaltaan kirjava että geneettiseltä taustaltaan monimutkainen ryhmä tauteja. Osan aiheuttaa mutaatio tuman geeneissä, osan mitokondriaalisessa genomissa. Anu Suomalainen-Wartiovaaran tutkimusryhmä on nyt löytänyt uuden kardiomyopatiageenin MRPL44. Se löytyi perheestä, jonka toinen lapsi kuoli imeväisenä hengitystieinfektion yhteydessä nopeasti edenneeseen hengitysvajeeseen. Ruumiinavauksessa löytyi voimakkaasti hypertrofinen sydän. Histologisesti siinä nähtiin runsaasti rasvaa. Saman perheen seuraava lapsi syntyi terveenä, mutta kolmen kuukauden iässä todettiin kohonneet seerumin transaminaasi- ja laktaattiarvot ja kahdeksan kuukauden iässä diagnosoitiin kardiomyopatia. Samalla löydettiin rasvakertymää lihas- ja maksasoluissa. Tauti eteni kahden vuoden ikään asti ja sen jälkeen löydökset vähenivät. Nyt lapsi on terve 14-vuotias, suorituskyvyltään täysin normaali ja oireeton.

Sisarusten taudin syy löytyi koko eksomin sekvensoinnilla. Sillä tarkoitetaan kaikkien geenien koodaavan alueen DNA-sekvenssin selvittämistä. Kontrolleihin vertaamalla löydettiin kummaltakin sisarukselta sama mutaatio MRPL44 geenissä, joka sijaitsee tuman genomissa.  MRPL44-proteiini on mitokondriaalisen ribosomin rakenneproteiini.  Kun MRPL44:ää on liian vähän, hengitysketjun kompleksi IV:n aktiivisuus heikkenee.

Mielenkiintoista tässä taudissa on, että sen on hyvin lihas-, erityisesti sydänspesifi. Vaikka sama mutaatio löytyy muiden elinten MRPL44-geenistä, niiden hengitysketju näyttää toimivan normaalisti. Tämän perusteella on mahdollista, että mitokondrioiden ribosomin rakenteessa on eroja eri elimissä.  Selvittämättä jää edelleen se, miksi toinen sisaruksista vähitellen parantui sairaudestaan.

Carroll CJ, Isohanni P, Pöyhönen R, Euro L, Richter U, Brilhante V, Götz A, Lahtinen T, Paetau A, Pihko H, Battersby BJ, Tyynismaa H, Suomalainen A. Whole-exome sequencing identifies a mutation in the mitochondrial ribosome protein MRPL44 to underlie mitochondrial infantile cardiomyopathy. J. Med. Genet. Julkaisupäivä 12.01.2013

Posted on

Ei pelkästään androgeeneistä: eturauhassyövän kasvulle löytyi toinen selitysmalli

Suurin osa eturauhassyövistä on alunperin riippuvaisia androgeeneistä, joiden esto onkin tehokas hoitomuoto. Klassinen tapa vähentää androgeenivaikutusta oli poistaa niiden lähde eli tehtiin kastraatio. Nykyään tehdään kemiallinen kastraatio antiandrogeeneillä. Monet hyötyvät niistä, mutta useiden potilaiden kasvaimet jatkavat kasvuaan hoidosta huolimatta.

Olli Jänteen ryhmän etsi tälle selitystä eturauhassyöpäsoluilla, joista he tutkivat koko genomin laajuisesti androgeeni- ja glukokortikoidireseptoreiden sistromeita. Ne ovat tumareseptoreiden sitoutumispaikkojen säätelyalueita genomissa. Transkriptiotekijä FoxA1:n tiedetään vaikuttavat sekä androgeeni- että glukokortikoidireseptoreiden sistronispektriin. Nyt julkaistussa työssä osoitettiin, että FoxA1:n säätelemien sistronien määrä genomissa on suuri androgeenien ja glukokortikosteroidien sitoutumisalueilla. Ja vielä niin, että merkittävä osa näiden hormonien sitoutumisalueista sijaitsee samoissa paikoissa genomia.

Tämä tuskin on sattumaa. Glukokortikoidit vaikuttavat luultavasti androgeenien sitoutumiseen reseptoriinsa ja sitä kautta androgeenien kohdegeeneihin. On mahdollista, että tämä olisi yksi selitysmalli joidenkin eturauhassyöpien androgeeniresistenssille. Niiden kasvua stimuloivat glukokortikoidit androgeenisignaalitien kautta. Tämä oletus johtaa kahteen mielenkiintoiseen hypoteesiin. Androgeenien läsnäollessa glukokortikoidit voisivat olla osittaisia negatiivisia säätelijöitä eli antiandrogeenejä. Toisaalta androgeenien poissaollessa ne voisivat ylläpitää androgeenisignaalitien aktiivisuutta. Tämä tarkoittaisi kliinisessä työssä sitä, että androgeeniresistenttien eturauhassyöpien hoitoon kannattaisi kokeilla antiglukokortikoideja. Ajatus vaikuttaa ainakin tämän työn perusteella houkuttelevalta.

FoxA1 specifies unique androgen and glucocorticoid receptor binding
events in prostate cancer cells. Biswajyoti Sahu, Marko Laakso, Päivi Pihlajamaa, Kristian Ovaska, Ievgenii
Sinielnikov, Sampsa Hautaniemi,  Olli A. Jänne. Cancer Research,  on line 26.12.2012 doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-2350

Posted on

Elämänhalun puute on merkittävä terveysriski

Subjektiivisen terveyden tunteen vaikutusta terveyteen on tutkittu hyvin vähän. Tässä tutkimuksessa oli mukana 400 kotona asuvaa, itsensä hoitavaa 75-90-vuotiasta (Karppanen ym. 2012a). Heiltä kysyttiin vuonna 2000, kuinka monta vuotta he vielä uskovat elävänsä. Vastausten perusteella tutkitut jaettiin kolmeen ryhmään. Ryhmä 1 oletti elävänsä alle viisi vuotta, ryhmä 2 viisi-kymmenen vuotta ja ryhmä 3 yli kymmenen vuotta. Vanhusten sairastavuutta ja kuolleisuutta seurattiin 10 vuoden ajan.

Ryhmässä 1 subjektiivinen tunne terveydestä oli heikoin ja vastaavasti sairastavuus ja kuolleisuus korkeinta. Ryhmässä 3 nämä olivat pienimmät. Sen sijaan ryhmien välillä ei ollut eroa koulutustasossa, kognitiivisissa toiminnoissa ja depression esiintyvyydessä. 10 vuoden seurannassa kuolleisuus ryhmässä 1 oli 68 %, ryhmässä 2 46 % ja ryhmässä 33 %. Erot ryhmien välillä olivat tilastollisesti erittäin merkittäviä.

Ei ole yllätys, että ryhmä 1:ssä oli lähtökohtaisesti muita enemmän sairastuvuutta, kuten aiemmin sairastettuja sydäninfarkteja, aivohalvauksia ja diabetesta, mutta massiivisen tilastorumban (Chi-square ja Fiskar testit, Cox regressio analyysi, Mini Mental testi, Charlsonin komorbiditeetti indeksi ja myöhemmin tehty multivarianttimallianalyysi (Karppanen  ym. 2012b)) jälkeen tutkijat päätyvät oletukseen, että elämänhalun puute on merkittävä itsenäinen uhka terveydelle.

Konseptina tahto elää (will-to-live) on mielenkiintoinen näkökulma terveyteen. Joko ihminen, jolta tämä puuttuu, tiedostaa ruumiinsa huonon voinnin ja menettää sen takia tahtonsa elää tai elämänhalun puute edistää ruumiin rapautumista, koska ihminen ei halua tai jaksa ylläpitää terveyttään. Tyypillinen muna vai kana asetelma. Oli syy ja seuraus miten päin vaan, subjektiivisen terveyden tunnetta on yhtä tärkeää tutkia kuin objektiivisia sairauksia. Yksinkertainen kysymys: ”Kuinka kauan arvelette vielä elävänne?” ei maksa mitään, mutta vastaus kertoo paljon.

H Karppanen, M-L Laakkonen, TE Strandberg, K Pitkälä, R Tilvis. Subjective health, will-to-live and health. Age and Ageing 2012, Nov 22b
H Karppanen, M-L Laakkonen, TE Strandberg, RS Tilvis ja K Pitkälä. Will-to-live and survival in a 10-year follow-up among older people. Age and Aging 41:789-794, 2012a