Author: Hannu V Sariola

Posted on

Hampaan puuttumisen syy löytyy usein kuudesta geenistä

Hampaiden puuttuminen (ageneesi) on sangen tavallista ja sitä esiintyy joko ilman muita epämuodostumia tai osana jotain syndroomaa kuten ektodermaalinen dysplasia. Puuttuvien hampaiden määrä vaihtelee yhdestä yli kymmeneen. Pekka Niemisen luotsaama ryhmä tutki hampaiden puuttumista aiheuttavia geenejä 127 suvusta, joissa hampaiden ageneesiin ei liittynyt muita epämuodostumia. Hampaita puuttui keskimäärin 11.7 eli runsaasti. Geenimutaatioita etsittiin sekvensoimalla seitsemän kandidaattigeenin eksonit ja mutaatioita löydettiin kuudesta. Nämä seitsemän geeniä valittiin tutkittavaksi, koska ne on liitetty aiemmin syndromaattisiin hampaiden puutoksiin tai vaikuttavat hampaiden kehitykseen sikiöaikana kuten EDA ja EDAR, Wnt-signalointiin vaikuttavat Wnt10a ja Axin2 ja transkriptiotekijät Msx1 ja Pax9. Mutaatioita löytyi 44 prosentilta potilaita. Muutamilla heistä mutaatioita löytyi peräti kahdesta tutkitusta geenistä. Onkin mahdollista että mutaatioiden rinnakkainen esiintyminen voisi esimerkiksi lisätä puuttuvien hampaiden määrää.

Hampaiden puutoksen geenitaustan selviäminen ihmisellä ja hampaan kehitysgeenien löytäminen kokeellisten eläinmallien avulla on johtamassa siihen että sikiöterapian avulla voitaisiin yrittää normalisoida ektodermaalista dysplasiaa sairastavan hampaisto. Hiirikokeissa tämä on jo onnistunut kymmenen vuotta sitten (Gaide ja Schneider. Permanent correction of an inherited ectodermal dysplasia with recombinant EDA. Nature Medicine 9, 614 – 618, 2003). Näiden kokeiden dramatiikka on siinä, että yksi ainoa ruiske EDA-proteiinia raskauden aikana riitti normalisoimaan ektodermaalista dysplasiaa sairastavan hiiren kaikki epämuodostumat – sekä hampaat, karvat että hikirauhaset. Toivottavasti kliinisten kokeiden tulos tulee olemaan yhtä hämmästyttävä.

Arte S, Parmanen S, Pirinen S, Alaluusua S, Nieminen P.
CANDIDATE GENE ANALYSIS OF TOOTH AGENESIS IDENTIFIES NOVEL MUTATIONS IN SIX GENES AND SUGGESTS SIGNIFICANT ROLE FOR WNT AND EDA SIGNALING AND ALLELE COMBINATIONS.
PLoS One. 2013 Aug 22;8(8):e73705. doi: 10.1371/journal.pone.0073705.

Posted on

Nikotiiniriippuvuus johtuu samoista geeneistä jotka altistavat skitrofreniaan

Tupakointi on paha tapa, joka tappaa. Sen takia on vaikea ymmärtää, miksi siitä eroon pääsy on niin vaikeaa. Kyse on tietysti nikotiinista, joka on heroiinin veroinen riippuvuuden aiheuttaja. Vaikka eri yhteyksissä on yritetty löytää niitä geneettisiä variaatioita, jotka liittyisivät voimakkaaseen nikotiiniriippuvuuteen, tulokset ovat jääneet köyhiksi. Jaakko Kaprio kumppaneineen käytti hyväkseen Finnish Twin Cohort – ryhmää, jossa on yhteensä 35834 kaksosparia. Heistä saadut geneettiset assosiaatiot varmennettiin australialaisessa populaatiossa. Tässä tutkimuksessa tutkittiin 1114 kaksosen genomi kokonaisuudessaan – ja geenivarianttien assosiaatioita nikotiiniriippuvuuteen löytyi mielenkiintoisista paikoista. Lokus 16p12.3 sisältää CLEC19A-geenin, joka sijaitsee ADHD-lokuksen vieressä. Toinen mielenkiintoinen havainto oli useiden  ERBB4-geenin alueen snippien assosiaatio nikotiiniriippuvuuteen. ERBB4 koodaa neureguliinireseptoria. Kokeellisesti on hiirimalleissa osoitettu, että neureguliinin tasot nousevat tupakoidessa ja aikaisemmat geneettiset assosiaatiotyöt ovat osoittaneet ERBB4:n liittyvän skitsoferia-alttiuteen. Samaan tapaan kuin luovuus ja hulluus liittyivät Irma Järvelän tutkimusten perusteella toisiinsa, tämä tutkimus osoittaa että myös tupakointi ja skitsofrenia liittyvät toisiinsa geenitasolla. Jääkö mikään pelkäksi huonoksi tavaksi?

Loukola A, Wedenoja J, Keskitalo-Vuokko K, Broms U, Korhonen T, Ripatti S, Sarin AP, Pitkäniemi J, He L, Häppölä A, Heikkilä K, Chou YL, Pergadia ML, Heath AC, Montgomery GW, Martin NG, Madden PA, Kaprio J.
Genome-wide association study on detailed profiles of smoking behavior and nicotine dependence in a twin sample.
Mol Psychiatry. 2013 Jun 11. doi: 10.1038/mp.2013.72.

Posted on

Kohdun myomat syntyvät kromosomiräjähdyksellä

Kohdun myomat ovat hyvänlaatuisia kasvaimia, jotka vaivaavat maailmassa miljoonia naisia. Ne aiheuttavat runsaita vuotoja, hedelmättömyyttä ja kivuliaita kuukautisia. Myomia voi kohdussa olla useita eikä tiedetä ovatko ne kaikki erillisiä kasvaimia vai lähtöisin yhdestä kantatuumorista. Vaikka myomat äärimmäisen harvoin kehittyvät leiomyosarkoomiksi, ne assosioituvat joissain tapauksissa munuaissyöpään. Lauri Aaltosen artikkelissa tutkittiin kasvainten koko genomin sekvensoinnilla myoomien geneettisiä muutoksia. Työssä tutkittiin 30 kohdun 38 myoomaa, joiden kontrollina käytettiin kohdun seinämä lihaskudosta.

Saman naisen toisistaan erillisistä myomista löytyi samoja klonaalisia geenimuutoksia. Tämän perusteella toisistaan erillisillä kasvaimilla näyttäisi olevan yhteinen alkuperä. Tämä on tavallista esimerkiksi suolistosyövissä, mutta yllättävä havainto hyvänlaatuisista kasvaimista. Toinen yhteinen tekijä myoomilla ja syövällä on kromotripsis. Siinä kromosomin tai kromosomien joku osa pilkkoutuu äkillisesti useiksi tuhansiksi kappaleiksi, joiden korjaaminen epäonnistuu ja osat liittyvät toisiinsa kaoottisesti. Pilkkoutuessa syntyvien kappaleiden rajat sen sijaan ovat säännönmukaisesti samoissa paikoissa. Kromotripsistä on tähän asti löytynyt ainoastaan pahanlaituisista kasvaimista, niistä ensimmäisenä kroonisesta lymfaattisesta leukemiasta. Aaltosen artikkeli osoittaa, että kromotripsiksen seurauksena syntyy myös hyvänlaatuisia kasvaimia. Lisäksi löydettiin yksittäisiä kromosomin uudelleenjärjestymiä ja yksittäisten geenien mutaatioita (kuten transkriptiokompleksiin kuuluva MED12 syöpägeeni ja fumaraattihydrataasientsyymi Krebsin syklissä).

Löydösten perusteella myomat voivat syntyä joko virheestä solusyklissä ja DNA-virheiden korjauksessa, onkogeenisestä stressistä tai metabolisesta stressistä. Myomien patogeneesin selitysmallin lisäksi tutkimus tarjoaa täysin uusia kohteita myomien hoitoon, mihin tähän asti on ollut tarjolla vain veistä. Artikkelissä käytettyjä geneettisiä metodeja on pakko ihastella: koko genomin sekvenssi 38 kasvaimesta ja niiden päälle sama kontrolleista. Rinnakkaissekvensoinnin keksimisen seurauksena koko genomin sekvensointi onkin muuttumassa ihmiskunnan suurhankkeesta lääketieteellisen tutkimuksen arkipäiväiseksi työkaluksi.

Characterization of Uterine Leiomyomas by Whole-Genome Sequencing. Mehine M, Kaasinen E, Mäkinen N, Katainen R, Kämpjärvi K, Pitkänen E, Heinonen HR, Bützow R, Kilpivaara O, Kuosmanen A, Ristolainen H, Gentile M, Sjöberg J, Vahteristo P, Aaltonen LA. N Engl J Med. 2013 Jun 5. [Epub ahead of print]

Posted on

Vauvaiässä ohjelmoituu aineenvaihdunnan vaste syömiselle

Laajat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet kiistatta, että alhainen syntymäpaino on riskitekijä monille sairauksille kuten sydän- ja verisuonitaudit sekä aineenvaihdunnan sairaudet. Sen sijaan on jäänyt epäselväksi, miten alhainen syntymäpaino aiheuttaa nämä riskit. Johan G. Erikssonin ohjaamassa tutkimuksessa tartuttiin tähän kysymykseen. Tutkimukseen kutsuttiin terveitä 65-75-vuotiaita henkilöitä, jotka olivat mukana Helsinki Birth Cohort-tutkimuksessa. Heistä puolet edusti ensimmäisen vuoden hitaita kasvajia ja puolet normaalisti kasvaneita verrokkeja. Tutkittaville syötettiin standardoituja, erityyppisiä aterioita, joiden jälkeen mitattiin aineenvaihdunnan reaktioita (plasman glukoosin, insuliiinin, TAG:n tasoja) ja ruokahaluun vaikuttavien aineiden kuten greliinin ja PYY:n tasoja. Ryhmien erot olivat vielä vanhuusiässä dramaattisia. Vauvana hitaasti kasvaneiden insuliinivaste oli 1.5 – kertainen kontrolleihin verrattuna. TAG:n osalta ero oli myös selvä (34-39 %:sesti kohonneet tasot). Ruokahaluhormoni PYY:n tasot olivat hitaasti kasvaneilla selvästi korkeammat kuin kontrolleilla, ateriatyypistä riippuen ero oli 44 tai 115 %. Sen sijaan glukoonin tasoissa ei ollut eroja.

Johtopäätökset ovat yllättäviä mutta selviä. Vauvaiällä ohjelmoituu aineenvaihdunnan vasteet syömiselle ja hormonitasot ruokahalua säätelevässä järjestelmässä. Tämä ohjelmointi näkyy vielä vanhuusiässä. Vauvaiässä hitaasti kasvaneet ylireagoivat vielä vanhuksina erittämällä aterian jälkeen runsaasti ruokahaluun vaikuttavia hormoneja kuten PYY. Vastaava  ylireagointi insuliinierityksessä saattaa selittää pienten vastasyntyneiden suurentunutta sydän- ja verisuonitautien riskiä.

Perälä MM, Kajantie E, Valsta LM, Holst JJ, Leiviskä J, Eriksson JG.
Early growth and postprandial appetite regulatory hormone responses.
Br J Nutr. 2013 Apr 19:1-10.