Posts

Posted on

Systeemibiologiaan professuuri, fokuksessa rintasyöpätutkimus

Systeemibiologia on tärkeä osa lääketieteellistä tutkimusta, joka hyödyntää laajoja biologisia tietokantoja ja laskennallisia menetelmiä solujen toiminnan kokonaisvaltaisessa ymmärtämisessä. Genominlaajuiset määritysmenetelmät tuottavat runsaasti dataa, jonka analysointi edellyttää laskennallisia erityistaitoja, työkaluja ja työntekijöitä. Erilaisten mallitusten avulla voidaan testata sekä tutkimusasetelmia että luoda uusia hypoteeseja. Tavoitteena on ymmärtää kokonaisvaltaisesti biologisia systeemejä, erityisesti soluviestintää tai geeninsäätelyä.

Professori Hautaniemen tutkimusryhmä pyrkii pääasiassa selvittämään kuinka syöpäkasvaimet tulevat vastustuskykyisiksi lääkeaineille. Rintasyövän osalta he ovat selvittäneet sekä biologisesti että hoidollisesti tärkeän estrogeeni reseptorin solusignalointia SPINLONG algoritmiä hyväksi käyttäen (PLoS Comput Biol. 2013 Jun;9(6):e1003100). Näiden tulosten perusteella solun varhaisvaiheen muutokset johtuvat ennemminkin solun sytoplasmassa tapahtuvasta signaloinnista (MAPK reitti) kuin tämän reseptorin klassisesta transkription säätelyyn johtavista tapahtumista. Rintasyövässä on myös selvitetty kasvunrajoitegeenin p53 geenivarienttien merkitystä taudin ennusteen kannalta ja (Int J Cancer. 2013 May 1;132(9):2044-55) ja syöpägeenin HER-2/cErbB2 roolia invaasiotapahtumaan liittyvässä signaloinnissa (Mol Cell. 2012 Mar 30;45(6):764-76). Juuri julkaistussa työssä (Genome Biol. 2013 Nov 20;14(11):R126) on integroitu geneettistä (monistumat) ja epigeneettistä (metylaatiotaso) dataa, ja selvitetty niiden yhteyttä mikro-RNA molekyylien ilmentymisprofiileihin. Rintasyövässä 70 mikro-RNA molekyylin havaittiin olevan joko epigeneettisesti tai geneettisesti säädelyjä, ja osaa säädeltiin molemmilla mekanismeilla. Nämä mikro-RNA:t voitiin jakaa viiteen alaryhmään, ja perheiden jäsenet saattoivat samanlaisesta säätelystä huolimatta sijaita eri kromosomeissa. Biologisia korrelaatteja haettiin soluviljelykokeista, joiden perusteella ainakin viidellä mikro-RNA molekyylillä oli looginen vaikutus syöpäsoluun, kun sitä verrattiin syöpäkasvaimissa todettuun ilmentymisen säätelyyn.

Professori Sampsa Hautaniemi on toiminut Helsingin yliopiston systeemibiologian professorin kuluvan vuoden alusta lähtien, ja tällä viikolla on tilaisuus kuulla hänen Juhlaluentonsa (4.12. klo 14.15 Runeberg-sali, Yliopiston päärakennuksen uusi puoli, 2. krs).

Aure MR, Leivonen SK, Fleischer T, Zhu Q, Overgaard J, Alsner J, Tramm T, Louhimo R, Alnæs GI, Perälä M, Busato F, Touleimat N, Tost J, Børresen-Dale AL, Hautaniemi S, Troyanskaya OG, Lingjærde OC, Sahlberg KK, Kristensen VN.
Individual and combined effects of DNA methylation and copy number alterations on miRNA expression in breast tumors.
Genome Biol. 2013 Nov 20;14(11):R126. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24257477.

Posted on

Mistä solukalvo saa tarvitsemansa kolesterolin?

Reseptorivälitteinen endosytoosi on yksi niistä tavoista, joilla solu säätelee tarvitsemiensa aineiden siirtymistä solun ulkoisesta tilasta solun sisälle. Kyseisen tapahtuman keskeisen merkityksen osoittivat nobelistit Brown ja Goldstein LDL:n (LDL = low-density lipoprotein) reseptorivälitteiselle siirtymiselle solun sisään lähes 30 vuotta sitten. Solujen tarvitsema kolesteroli on pääosin peräisin LDL-reseptorin kautta solun sisään otetusta LDL:stä. LDL-reseptorin puutteellinen toiminta puolestaan johtaa kohonneeseen seerumin kolesterolipitoisuuteen – hyperkolesterolemiaan – ja sen tuomiin seuraamusilmiöihin. Kolesteroli ei suinkaan ole pelkästään haitallinen elimistöllemme, vaan se on aivan välttämätön mm. solukalvojen toiminnalle. Toistaiseksi yksityiskohdat mekanismeista, joilla solun sisään endosytoosilla otetun LDL:n sisältämä kolesteroli siirretään solukalvolle, ovat olleet puutteellisesti tunnettuja.

Elina Ikonen työtovereineen ovat tässä työssä käyttäneet fluoresoivaa kolesterolin analogia ja elegantteja solu- ja molekyylibiologian menetelmiä sekä sofistikoitua mikroskopiaa selvittääkseen mekanismeja, joilla LDL-kolesterolin siirtyy elävissä soluissa endosomeista (= endosytoosissa syntyvä rakkula, joka sisältää LDL:n) solukalvolle. LDL:n kolesteroli ei ole vapaata kolesterolia, vaan sen esteröityneitä muotoja. Endosomien kolesteroliesterin hydrolysoi lysosomaalinen hapan lipaasi. Vapaa kolesterolin siirtyminen endosomeista solukalvolle vaatii aktiivista NPC1-proteiinia sekä Rab8-proteiinia ja sen toimivaa GTPaasia. Myös aktiinin ja myosin5b-proteiinin toimintojen todettiin olevan tässä yhteydessä välttämätöntä. Erittäin mielenkiintoinen havainto oli, että endosomeista peräisin oleva kolesteroli siirretään solukalvolle lähelle levymäisiä kiinnitysalueita (engl. focal adhesions), mikä puolestaan säätelee näiden alueiden aktiivisuutta ja sitä kautta solujen liikkuvuutta.

Kohonneen seerumin kolesterolipitoisuuden haitalliset vaikutukset mm. sydän- ja verisuonitautien yhteydessä ovat antaneet kolesterolille turhan huonon maineen. Tämän ja muiden tutkimusten sanoma on kuitenkin täysin selvä: kolesteroli on elimistöllemme aivan välttämätön.

Kanerva K, Uronen RL, Blom T, Li S, Bittman R, Lappalainen P, Peränen J, Raposo G, Ikonen E. LDL Cholesterol Recycles to the Plasma Membrane via a Rab8a-Myosin5b-Actin-Dependent Membrane Transport Route. Dev Cell 27: 249–262, 2013.

Posted on

Kehosi puolustusjoukot tarvitsevat unta

Liian vähäinen yöuni paitsi uuvuttaa, myös saa elimistön immunipuolustuksen tolaltaan.  Tarja Stenbergin (Porkka-Heiskanen) tutkimusryhmä testasi, miten valkosolujen geenien ilmentyminen muuttui, kun terveiden koehenkilöiden kahdeksan tunnin yöunet vaihtuivat neljäksi tunniksi, viitenä peräkkäisenä yönä.

Tutkijat altistivat samat koehenkilöt ensin riittäville ja sitten riittämättömille yöunille. Veren valkosolujen RNAsta tutkittiin eripituisiin unijaksoihin  liittyvät geenien ilmentymiserot. Tutkimusryhmä oli huolella vakioinut ulkoiset muuttujat: tutkittavien ravinto ja päivän aikainen aktiivisuus pyrittiin saamaan mahdollisimman samanlaisiksi, ja heidän toteutuvaa unirytmiään seurattiin jatkuvalla EEG-rekisteröinnillä.

Stenbergin tutkimusryhmä raportoi PloS One lehdessä, tutkija Vilma Ahon johdolla, että riittämätön uni johtaa monimuotoiseen tulehdus- ja immuunivasteen heräämiseen. Lymfosyyttien aktivaatioon liittyvät geeniverkot muuttuivat valvomisen myötä, kuten myös sytokiinit, erityisesti interleukiini-8 ja sen synteesiteihin liittyvät transkriptit.

Tutkimusryhmä validoi löydöksiään myös suomalaisen väestön seurantatutkimusen, FINRISKI:n, aineiston avulla, ja löysi samojen geenituotteiden muuttunutta ilmentymistä henkilöillä, jotka olivat ilmoittaneet yleensä nukkuvansa huonosti. Myös tulehdusmerkkiaine CRP oli koholla sillä väestönosalla, jolla oli univajetta.

Aiemmat tutkimukset ovat viittanneet vähäisen unen olevan terveysriski, ja altistavan mm. lihavuudelle, sydän- ja verisuonisairauksille sekä vanhuustyypin diabetekselle. Stenbergin tutkimusryhmän tulos tuo näille löydöksille molekyylitason pohjaa: vähäunisuuden liittyminen tulehdus- ja immuunivasteen muutoksiin viittaa siihen, että kroonistuessaan nämä voivat myötävaikuttaa sairauksien syntyyn ja etenemiseen. Tutkijat tuovat täten konkreettisia kohteita jatkotutkimuksille unen ja rappeumatautien yhteydestä.

Aho V, Ollila HM, Rantanen V, Kronholm E, Surakka I, van Leeuwen WM, Lehto M, Matikainen S, Ripatti S, Härmä M, Sallinen M, Salomaa V, Jauhiainen M, Alenius H, Paunio T, Porkka-Heiskanen T. Partial sleep restriction activates immune response-related gene expression pathways: experimental and epidemiological studies in humans. PLoS One. 2013; 8:e77184. 

Posted on

Pahoilla lihas- ja selkäkivuilla yllättävä yhteys tupakointiin

Tupakointi lisää huomattavasti lihas- ja selkäsairauksista aiheutuvien työkyvyttömyyseläkkeiden määrää. 1975 kerättiin sosioekonomiset ja terveystiedot 24043 suomalaisesta kaksosesta ja sama toistettiin vuonna 1981. Tutkituissa on sekä identtisiä että epäidenttisiä kaksosia, joiden avulla on saatu selville useita elämäntapojen aiheuttamia terveysriskejä. Tupakointitiedot löytyivät 17451 henkilöstä. Heidän lihastaudeista ja selkäkivuista aiheutunut työkyvyttömyys selvitettiin rekisteritiedoista vuoteen 2004 asti. 23 seurantavuoden jälkeen tuki- ja liikuntaelinten taudeista aiheutuneella työkyvyttömyyseläkkeellä oli 31 % tupakoijista ja tupakoimattomista vain 25 %. Tämä ero säilyi vaikka siitä perattiin pois tunnetut sekoittavat tekijät kuten aviosuhteet, koulutusaste, lihavuus ym. Onkin ilmeistä, että tupakointi aiheuttaa lihas- ja selkäsairauksia, eikä kyse ole ainoastaan satunnaisesta tilastollisesta korrelaatiosta. Tähän asti lääkäri on kehottanut potilastaan lopettamaan tupakoinnin, koska se lisää sydän- ja keuhkosairauksien sekä syövän riskiä. Nyt tämän mustan listan jatkoksi tulivat myös lihas- ja selkävaivat.

Annina Ropponen, Tellervo Korhonen, Pia Svedberg, Markku Koskenvuo, Karri Silvennoinen, Jaakko Kaprio. Persistent smoking as a predictor of disability pension due to musculoskeletal diagnoses: A 23 year prospective study of Finnish twins. Preventive Medicine 2013, http://dx.doi.org/10.1016/j.ypmed.2013.10.001