Vapaa-ajan liikunta edistää tervettä aineenvaihduntaa

Pitkään kestänyt vapaa-ajan liikunta ja hyvä fyysinen kunto liittyvät yleensä pienentyneeseen riskiin sairastua mm. tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonitauteihin, mutta pitkäaikaisen liikunnan aineenvaihduntaan spesifisesti kohdistuvien vaikutusten selvittämien on näyttöön perustuvan lääketieteen kannalta haasteellista: umpimähkäistettyjen ja kontrolloitujen pitkäaikaiskokeiden järjestäminen ei liene mahdollista. Tässä laajassa suomalaisten tutkijoiden yhteisprojektissa käytettiin hyväksi kaksospareja, joiden liikuntatottumukset olivat eronneet merkittävästi toisistaan jo yli 30 vuotta. Samaa sukupuolta olevia kaksospareja oli 16, heistä 7 oli monotsygoottisia ja 9 ditsygoottisia. Kaksospareilla saadut tulokset vahvistettiin tutkimalla kolme erillistä ja huolellisesti valittua väestöryhmää, joista kustakin poimittiin kaksi liikuntatottumuksistaan merkittävästi poikkeavaa alaryhmää. Aineenvaihdunnan arviointiin käytettiin NMR-tekniikalla seerumista mitatun yli 100 metaboliitin pitoisuuksia, seerumin “metabolomia”. Kymmeneltä kaksosparilta otettiin lisäksi biopsiat lihaksesta ja rasvakudoksesta geeni-ilmentymisen selvittämiseksi.

Pitkään vapaa-ajalla liikkuneiden kaksosten seerumin metabolomi poikkesi merkittävästi ei-liikkuvien metabolomista, ja samanlainen tulos saatiin kolmessa erillisessä väestöryhmässä. Yksittäisistä metaboliiteista mm. isoleusiinin, a1-hapan glykoproteiinin ja glukoosin pitoisuudet olivat liikkuvilla pienemmät kuin ei-liikkuvilla. Seerumin rasvahapot olivat vähemmän tyydyttyneitä sekä VLDL-partikkelien pitoisuus matalampi ja HDL-partikkelien pitoisuus korkeampi aktiiveilla kuin ei-aktiiveilla henkilöillä. Tulokset olivat riippumattomia kehon koostumuksesta ja/tai rasvan määrästä. Seerumin metabolomiarvot korreloivat fyysisesti aktiiveilla kaksosilla merkittävästi myös lihaksen oksidatiiviseen aineenvaihduntaan ja rasvakudoksen rasva-aineenvaihduntaan liittyvien geenien ilmentymiseen.

Tämän tutkimuksen tulokset tuovat merkittävää uutta aineenvaihduntaan liittyvää mekanistista tietoa ja vahvistusta sille, että korkea fyysinen aktiivisuus ja hyvä aerobinen kunto ennustavat paremmin kuin mikään muu tunnettu tekijä alentunutta riskiä sairastua sydän- tai aineenvaihduntasairauksiin. Uuden vuoden kynnyksellä pitäneekin luvata liikkua enemmän kuin tänä vuonna – terveydeksi.

Long-term leisure-time physical activity and serum metablome. Kujala UM, Mäkinen, V-P, Heinonen I, ym. Circulation 2012, doi: 10.1161/circulationaha,112.105551.

Progesteroni tankkaa kolesterolin esiastetta sikiön aivoihin – ja turvaa aivojen kehityksen syntymän jälkeen

Syntymä on tajunnan räjäyttävä kokemus. Siirtymä äidin kohdun rauhasta valojen, äänten, tuoksujen, makujen ja kosketusten maailmaan vaatii aivoilta nopeaa adaptaatiota aistimustulvaan. Aivoissa alkaakin aivan erityinen kehitysvaihe heti syntymän jälkeen, mm. myelinaation runsain vaihe alkaa tällöin. Ensimmäiset kuukaudet syntymän jälkeen ovat myös kriittistä vaihetta monien hermoverkkojen kehittymiselle.

Kolesterolisynteesissä on yli 20 välituotetta, joista viimeinen ennen valmista kolesterolia on desmosteroli. Jo 1960-luvulta asti on tiedetty, että sikiön aivoissa on runsaasti desmosterolia (30% steroleista, loput 70% kolesterolia), kun taas aikuisen aivoissa sitä on vain niukasti (alle 1%).Entsyymi nimeltä 3b-hydroxysterol 24-reductase (DHCR24) muokkaa desmosterolin kolesteroliksi.

Tässä tutkimuksessa osoitettiin, että hiirten aivoissa desmosterolin määrä lähes 10-kertaistuu viimeisen raskausviikon aikana ja laskee sitten nopeasti syntymän jälkeisten kahden seuraavan viikon aikana. Mikä saa aikaan tällaisen desmosterolitason nousun ja nopean laskun? Ja miksi?

Kyse ei näyttäisi olevan kolesterolisynteesiketjun entsyymien, kuten DHCR24 ekspression säätelystä aivoissa, sillä näiden mRNA:t pysyivät loppuraskaudessa varsin konstantteina real-time PCR analyysien perusteella. Koska progesteronin on havaittu soluviljelmissä säätelevän kolesterolisynteesiä, tehtiin kokeita progesteronilla. Transfektoiduissa soluissa yliekspressoitiin DHCR24 proteiinia ja havaittiin, että progesteroni jarrutti näissä soluissa desmosterolin muuttumista kolesteroliksi. Tämä tapahtui progesteronin nanomolaarisilla, fysiologisesti mielekkäillä, pitoisuuksilla. Progesteroni ei kuitenkaan vaikuttanut DHCR24 ekspressioon, vaan tuma nakutteli tämän entsyymin synteesiä aivan normaalisti. Tämä viittaa siihen, että progesteronin vaikutus välittyy post-transkriptionaalisesti, mahdollisesti suoran entsyymi-inhibition kautta. Desmosterolin akkumulaation vaikutuksia tutkittiin astrosytooma solulinjassa U251 käyttäen DHCR24 entsyymi-inhibiittoria. Ja kas, tällä manööverillä kahden päivän kuluttua 40% solujen steroleista olikin desmosterolia. Samalla havaittiin ATP Binding Cassette transporter A1 (ABCA1) proteiinin ekspression lisääntyminen. Tämä oli odotettu vaikutus, sillä desmosterolin tiedetään lisäävän Liver X Reseptorin (LXR) signalointia ja tämän puolestaan stimuloivan ABCA1 tuottoa.

Progesteronilla on monia vaikutuksia sikiöön ja tässä paljastui yksi uusi. Progesteroni siis lisää kolesterolin välittömän esiasteen, desmosterolin määrää aivoissa ja sterolien (kolesterolin esiasteiden) eritystä astrosyyttilinjan soluissa. Tämä mekanismi ilmeisestikin valmistaa kehittyviä aivoja syntymän jälkeisiin adaptaatioihin, hermoverkkojen järjestäytymisen ja myelinaatioon. Näissä prosesseissa tarvitaan tehokasta kolesterolisynteesiä membraanien rakentamiseksi ja desmosterolin runsas tuotanto (tankkaus) loppuraskaudessa tätä helpottaa, koska se on kolesterolin välitön esiaste.

Jansen M, Wang W, Greco D, Bellenchi GC, di Porzio U, Brown AJ, Ikonen E. What dictates the accumulation of desmosterol in the developing brain? FASEB J. 2012 Dec 10. [Epub ahead of print]

Sappihapot ovat korkearasvaisen ruokavalion aiheuttaman suolistovaurion taustalla

Riitta Korpelan tutkimusryhmä julkaisi American Journal of Physiology (Gastrointestinal and Liver Physiology) lehdessä tuloksensa korkearasvaisen dieetin seurauksista suoliston epiteelin läpäisevyydelle. Suoliston pintasolukon tiiviit yhteydet ovat tärkeänä esteenä esim. suolistobakteeriperäisten haitallisten aineiden, kuten lipopolysakkaridien (LPS), imeytymiselle elimistöön. LPS:ien ja niiden aiheuttaman tulehdusvasteen on puolestaan todettu olevan riskitekijä esimerkiksi sydänsairauksille. Epiteelin eheys on siis tärkeää terveydelle.

Suolen epiteelin esteen on havaittu vuotavan ylipainoisilla henkilöillä, mutta mekanismi on ollut avoin.  Korkearasvainen ruoka stimuloi sappihappojen lisääntynyttä eritystä maksasta, mikä auttaa rasvojen imeytymistä suolesta. Korpelan ryhmä kysyi, voiko runsaan ravintorasvan aiheuttama sappihappojen lisääntynyt virta vaikuttaa suoraan epiteelin eheyteen. He totesivat, että erityisesti suolen mikrobien muokkaamat toisio-sappihapot, hydrofobiset deoksykoli (DCA)- ja litokolihappo, lisääntyivät rasvaisen ruuan jälkeen. Nämä hapot ovat hydrofobisia, mikä tarkoittaa että ne herkästi liittyvät solujen kalvoihin, ja voisivat liittyä seinämävaurioon. Korpelan tutkimusryhmä totesi että DCA:n lisääntynyt määrä lisäsi suoliston seinämän läpäisevyyttä ja johti seinämävaurioon sekä kokeellisesti, että elävässä elimistössä. Vauriomekanismi ei ollut tulehduksellinen.

Korpelan tutkimusryhmän tulos viittaa siihen, että korkearasvaisen ruokavalion  vaikutuksesta erittyvät ja mikrobien muokkaamat sappihapot ovat lihavuuteen liittyvän suoliston seinämävaurion taustalla.

Stenman LK, Holma R, Eggert A, Korpela R. A novel mechanism for gut barrier dysfunction by dietary fat: epithelial disruption by hydrophobic bile acids. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012 Nov 29. [Epub ahead of print]

Elämänhalun puute on merkittävä terveysriski

Subjektiivisen terveyden tunteen vaikutusta terveyteen on tutkittu hyvin vähän. Tässä tutkimuksessa oli mukana 400 kotona asuvaa, itsensä hoitavaa 75-90-vuotiasta (Karppanen ym. 2012a). Heiltä kysyttiin vuonna 2000, kuinka monta vuotta he vielä uskovat elävänsä. Vastausten perusteella tutkitut jaettiin kolmeen ryhmään. Ryhmä 1 oletti elävänsä alle viisi vuotta, ryhmä 2 viisi-kymmenen vuotta ja ryhmä 3 yli kymmenen vuotta. Vanhusten sairastavuutta ja kuolleisuutta seurattiin 10 vuoden ajan.

Ryhmässä 1 subjektiivinen tunne terveydestä oli heikoin ja vastaavasti sairastavuus ja kuolleisuus korkeinta. Ryhmässä 3 nämä olivat pienimmät. Sen sijaan ryhmien välillä ei ollut eroa koulutustasossa, kognitiivisissa toiminnoissa ja depression esiintyvyydessä. 10 vuoden seurannassa kuolleisuus ryhmässä 1 oli 68 %, ryhmässä 2 46 % ja ryhmässä 33 %. Erot ryhmien välillä olivat tilastollisesti erittäin merkittäviä.

Ei ole yllätys, että ryhmä 1:ssä oli lähtökohtaisesti muita enemmän sairastuvuutta, kuten aiemmin sairastettuja sydäninfarkteja, aivohalvauksia ja diabetesta, mutta massiivisen tilastorumban (Chi-square ja Fiskar testit, Cox regressio analyysi, Mini Mental testi, Charlsonin komorbiditeetti indeksi ja myöhemmin tehty multivarianttimallianalyysi (Karppanen  ym. 2012b)) jälkeen tutkijat päätyvät oletukseen, että elämänhalun puute on merkittävä itsenäinen uhka terveydelle.

Konseptina tahto elää (will-to-live) on mielenkiintoinen näkökulma terveyteen. Joko ihminen, jolta tämä puuttuu, tiedostaa ruumiinsa huonon voinnin ja menettää sen takia tahtonsa elää tai elämänhalun puute edistää ruumiin rapautumista, koska ihminen ei halua tai jaksa ylläpitää terveyttään. Tyypillinen muna vai kana asetelma. Oli syy ja seuraus miten päin vaan, subjektiivisen terveyden tunnetta on yhtä tärkeää tutkia kuin objektiivisia sairauksia. Yksinkertainen kysymys: ”Kuinka kauan arvelette vielä elävänne?” ei maksa mitään, mutta vastaus kertoo paljon.

H Karppanen, M-L Laakkonen, TE Strandberg, K Pitkälä, R Tilvis. Subjective health, will-to-live and health. Age and Ageing 2012, Nov 22b
H Karppanen, M-L Laakkonen, TE Strandberg, RS Tilvis ja K Pitkälä. Will-to-live and survival in a 10-year follow-up among older people. Age and Aging 41:789-794, 2012a