Posts

Posted on

Mitokondrioiden ribosomiproteiinin vika aiheuttaa lapsuusiän kardiomyopatian

Lapsuusiän kardiomyopatiat ovat sekä kliiniseltä kuvaltaan kirjava että geneettiseltä taustaltaan monimutkainen ryhmä tauteja. Osan aiheuttaa mutaatio tuman geeneissä, osan mitokondriaalisessa genomissa. Anu Suomalainen-Wartiovaaran tutkimusryhmä on nyt löytänyt uuden kardiomyopatiageenin MRPL44. Se löytyi perheestä, jonka toinen lapsi kuoli imeväisenä hengitystieinfektion yhteydessä nopeasti edenneeseen hengitysvajeeseen. Ruumiinavauksessa löytyi voimakkaasti hypertrofinen sydän. Histologisesti siinä nähtiin runsaasti rasvaa. Saman perheen seuraava lapsi syntyi terveenä, mutta kolmen kuukauden iässä todettiin kohonneet seerumin transaminaasi- ja laktaattiarvot ja kahdeksan kuukauden iässä diagnosoitiin kardiomyopatia. Samalla löydettiin rasvakertymää lihas- ja maksasoluissa. Tauti eteni kahden vuoden ikään asti ja sen jälkeen löydökset vähenivät. Nyt lapsi on terve 14-vuotias, suorituskyvyltään täysin normaali ja oireeton.

Sisarusten taudin syy löytyi koko eksomin sekvensoinnilla. Sillä tarkoitetaan kaikkien geenien koodaavan alueen DNA-sekvenssin selvittämistä. Kontrolleihin vertaamalla löydettiin kummaltakin sisarukselta sama mutaatio MRPL44 geenissä, joka sijaitsee tuman genomissa.  MRPL44-proteiini on mitokondriaalisen ribosomin rakenneproteiini.  Kun MRPL44:ää on liian vähän, hengitysketjun kompleksi IV:n aktiivisuus heikkenee.

Mielenkiintoista tässä taudissa on, että sen on hyvin lihas-, erityisesti sydänspesifi. Vaikka sama mutaatio löytyy muiden elinten MRPL44-geenistä, niiden hengitysketju näyttää toimivan normaalisti. Tämän perusteella on mahdollista, että mitokondrioiden ribosomin rakenteessa on eroja eri elimissä.  Selvittämättä jää edelleen se, miksi toinen sisaruksista vähitellen parantui sairaudestaan.

Carroll CJ, Isohanni P, Pöyhönen R, Euro L, Richter U, Brilhante V, Götz A, Lahtinen T, Paetau A, Pihko H, Battersby BJ, Tyynismaa H, Suomalainen A. Whole-exome sequencing identifies a mutation in the mitochondrial ribosome protein MRPL44 to underlie mitochondrial infantile cardiomyopathy. J. Med. Genet. Julkaisupäivä 12.01.2013

Posted on

Korkea kolesteroli, verenpaine ja tupakointi lisäävät kuolleisuutta lukinkalvon alaiseen verenvuotoon

Itsestään tapahtuva aivoverenvuoto on neurologinen katastrofi, johon liittyy suuri kuolleisuus. Yleisimmin tällainen verenvuoto tulee lukinkalvon alle,  verisuonipullistuman revettyä. Potilaiden pitkäaikaisselviytymisestä on kuitenkin vain pieni määrä tutkimuksia. Akatemiaprofessori Jaakko Kaprion tutkimusryhmä hyödynsi merkittävää suomalaista FinRISKI aineistoa, jossa kerättiin väestöstämme yli 60000:n 25-74 vuotiaan henkilön terveystietoja vuosina 1972-2007. Aiemmin väestömateriaaleja ei ole käytetty lukinkalvonalaisen verenvuodon saaneiden potilaiden eloonjäännin selvittämiseen, vaan tutkimukset ovat keskittyneet yksittäisten sairaaloiden potilasmateriaaleihin. FinRISKI:n osallistujista 437 sai seuranta-aikana lukinkalvonalaisen verenvuodon. Niillä potilailla, jotka olivat elossa vuoden kuluttua vuodosta, todettiin tässä tutkimuksessa noin kaksinkertainen kuoleman riski verrattuna väestökontrolleihin. Tuo riski liittyi aivoverisuoniin vaikuttaviin riskitekijöihin, erityisesti kohonneeseen systoliseen verenpaineeseen (>159 mmHg), korkeaan kokonaiskolesteroliin (>7.07 mmol/L) ja aktiiviseen tupakointiin. Tutkimuksessa todetaan, että lukinkalvonalaisen verenvuodon jälkihoidossa tulee kiinnittää erityistä huomiota  näiden riskitekijöiden vähentämiseksi. Tällä voisi olla merkitystä elinvuosien pituuteen aivoverenvuodon jälkeen.

Korja M, Silventoinen K, Laatikainen T, Jousilahti P, Salomaa V, Kaprio J.Cause-specific mortality of 1-year survivors of subarachnoid hemorrhage. Neurology. 2013 Jan 9. [Epub ahead of print]

Abstract

Posted on

Suoliston mikrobiflooralla yhteys haiman beta-soluja vastaan kehittyvään autoimmuniteettiin

Mukanamme kulkee 1-2 kg lasti suolen sisältöä enemmän tai vähemmän hiljaisena kanssakulkijana. Kansanperinne tuntee monta nimitystä tälle suurelta osin bakteerimassasta koostuvalle aineelle. Sen koostumus vaihtelee yksilöittäin. Elintapojen, mutta myös perimän, erityisesti kudostyypin (HLA-tyyppi), tiedetään vaikuttavan bakteeriflooran kirjoon. Suoliston bakteeriflooran koostumuksen tiedetään vaikuttavan mm. astman ja allergian ja joidenkin autoimmuunitautien kehittymiseen. Hiirillä aihetta on jo tutkittu pidemmälle ja osoitettu mm., että bakteeriflooran koostumus säätelee keskeisesti keskushermostoon kohdistuvaa autoimmuniteettiä geneettisesti identtisillä hiiriyksilöillä (Berer ym. Nature 2011;479:538). Rotilla on havaittu eroja mikrobifloorassa tyypin-1 diabetekselle resistentin ja alttiin kannan välillä (Roesch ym. ISME J 2009;3:356), mm. Bacteroides-lajeja esiintyi diabetekselle alttiilla kannalla enemmän.

Ihmisten taudeissa ollaan vielä alkutaipaleella sillä tiellä, joka auttaa meitä ymmärtämään, miten suoliston normaali mikrobifloora säätelee immuunijärjestelmää. Sisäsiittoisiin laboratoriossa pidettyihin jyrsijöihin verrattuna ihmisillä on tutkimusta sekoittavia tekijöitä paljon. Prof. Outi Vaaralan ryhmä on tutkinut jo pidempään suolistoflooran vaikutusta tyypin-1 diabetekseen ja nyt tuoreessa tutkimuksessa tutkittiin pyrosekvensoimalla ulosteflooran koostumusta lapsilla, joilla oli todettu diabetekseen liittyviä autovasta-aineita (n=18), mutta ei diabetestä. Heille valittiin huolella verrokeiksi lapset, jotka vakioitiin iän, sukupuolen, varhaisen ravitsemuksen ja HLA-tyypin suhteen.

Pienistä ulostenäytteistä sekvenaattori tuotti valtavan datamassan, josta tunnistettiin ja kvantifioitiin eri bakteerilajeille ominaisia sekvenssipätkiä. Vasta-ainepositiivislla lapsilla oli vähemmän tiettyjä bakteerilajeja (laktaattia ja butyraattia tuottavia sekä tiettyjä Bifido-bakteerilajeja). Vastaavasti Bacteroides-lajeja esiintyi enemmän vasta-ainepositiivilla lapsilla. Bacteroides-lajien korostunut esiintyminen aiemmin diabeettisillä rotillla (Roesch ym 2009, viite yllä) ja nyt beta-solu vasta-ainepositiivisilla lapsilla on mielenkiintoista ja auttaa suuntaamaan jatkotutkimuksia tämän lajin mahdolliseen rooliin beta-soluautoimmuniteetin kehittymisessä. Toisaalta osa niistä bakteereista, joita esiintyi vähemmän vasta-ainepositiivisilla lapsilla, ovat tärkeitä suoliston epiteelin integriteetin säätelyssä ja siten ne saattavat suojata elimistöä suoliston antigeenimyrskyltä.

de Goffau MC, Luopajärvi K, Knip M, Ilonen J, Ruohtula T, Härkönen T, Orivuori L, Hakala S, Welling GW, Harmsen HJ, Vaarala O. Fecal Microbiota Composition Differs Between Children With β-Cell Autoimmunity and Those Without. Diabetes. 2012 Dec 28. [Epub ahead of print]

Posted on

Ei pelkästään androgeeneistä: eturauhassyövän kasvulle löytyi toinen selitysmalli

Suurin osa eturauhassyövistä on alunperin riippuvaisia androgeeneistä, joiden esto onkin tehokas hoitomuoto. Klassinen tapa vähentää androgeenivaikutusta oli poistaa niiden lähde eli tehtiin kastraatio. Nykyään tehdään kemiallinen kastraatio antiandrogeeneillä. Monet hyötyvät niistä, mutta useiden potilaiden kasvaimet jatkavat kasvuaan hoidosta huolimatta.

Olli Jänteen ryhmän etsi tälle selitystä eturauhassyöpäsoluilla, joista he tutkivat koko genomin laajuisesti androgeeni- ja glukokortikoidireseptoreiden sistromeita. Ne ovat tumareseptoreiden sitoutumispaikkojen säätelyalueita genomissa. Transkriptiotekijä FoxA1:n tiedetään vaikuttavat sekä androgeeni- että glukokortikoidireseptoreiden sistronispektriin. Nyt julkaistussa työssä osoitettiin, että FoxA1:n säätelemien sistronien määrä genomissa on suuri androgeenien ja glukokortikosteroidien sitoutumisalueilla. Ja vielä niin, että merkittävä osa näiden hormonien sitoutumisalueista sijaitsee samoissa paikoissa genomia.

Tämä tuskin on sattumaa. Glukokortikoidit vaikuttavat luultavasti androgeenien sitoutumiseen reseptoriinsa ja sitä kautta androgeenien kohdegeeneihin. On mahdollista, että tämä olisi yksi selitysmalli joidenkin eturauhassyöpien androgeeniresistenssille. Niiden kasvua stimuloivat glukokortikoidit androgeenisignaalitien kautta. Tämä oletus johtaa kahteen mielenkiintoiseen hypoteesiin. Androgeenien läsnäollessa glukokortikoidit voisivat olla osittaisia negatiivisia säätelijöitä eli antiandrogeenejä. Toisaalta androgeenien poissaollessa ne voisivat ylläpitää androgeenisignaalitien aktiivisuutta. Tämä tarkoittaisi kliinisessä työssä sitä, että androgeeniresistenttien eturauhassyöpien hoitoon kannattaisi kokeilla antiglukokortikoideja. Ajatus vaikuttaa ainakin tämän työn perusteella houkuttelevalta.

FoxA1 specifies unique androgen and glucocorticoid receptor binding
events in prostate cancer cells. Biswajyoti Sahu, Marko Laakso, Päivi Pihlajamaa, Kristian Ovaska, Ievgenii
Sinielnikov, Sampsa Hautaniemi,  Olli A. Jänne. Cancer Research,  on line 26.12.2012 doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-2350