Posts

Posted on

Tulehdus ja matala HDL-kolesterolipitoisuus

Matala plasman HDL-kolesterolin pitoisuus liittyy tunnetusti suurentuneeseen sepelvaltimotaudin riskiin. Matalan HDL-pitoisuuden mahdollisia perinnöllisiä taustatekijöitä on etsitty kiivaasti viime vuosien aikana ja koko perimän laajuisissa tutkimuksissa on löytynyt noin 40 matalaa HDL-pitoisuutta ennakoivaa geenialuetta.

Hyvin kattavassa työssään Laurila ja kumppanit tutkivat matalan HDL-pitoisuuden taustalla olevaa biologiaa ja geenimuutoksia yhdistämällä genomiikka-, rasvakudoksen transkriptomiikka- ja HDL:n lipidomiikka-analyysien tuloksia matalan ja korkean HDL-pitoisuuden omaavilla ihmisillä. Immuunijärjestelmän ja tulehdusreaktion geenien muutokset liittyivät matalaan HDL-pitoisuuteen, mikä antoi viitteitä tulehduksen merkityksestä matalan HDL-pitoisuuden taustalla. Täysin uusina geeneinä tähän ominaisuuteen liitettiin TAP2 ja HLA-DRB1, joista ensimmäinen osallistuu antigeenipeptidien kuljetukseen sytoplasmasta endoplasmiseen retikkeliin ja jälkimmäinen antigeenien esittelyyn. Rasvakudoksessa tulehdusgeenien ilmentyminen oli vastaavasti kohonnut matalan HDL-pitoisuuden omaavilla. Matalan HDL-pitoisuuden omaavilla myös HDL-partikkeleiden koostumus oli erilainen, erityisesti antioksidatiivisten plasmalogeenien ja kolesterolin poistumista soluista lisäävien lysofosfatidyylikoliinien määrä oli vähäisempää kuin korkean HDL-pitoisuuden omaavilla. Matalaan HDL-pitoisuuteen liittyneet HLA-geenimuutokset liittyivät myös rasvakudoksen ja verisuonten endoteelin tulehdusmerkkiaineiden pitoisuuksiin. Matalaan HDL-pitoisuuteen liittyneet tulehdusgeenien muutokset eivät liittyneet HDL-pitoisuuteen valikoitumattomassa väestössä, mutta assosiaatiot nousivat esiin myös tässä aineistossa, kun verrattiin HDL-pitoisuuden ääripäitä toisiinsa.

Tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että hyvin tunnettujen HDL-kolesterolin pitoisuuteen vaikuttavien geenien lisäksi on myös geenejä, jotka liittyvät erityisesti joko korkeaan tai matalaan HDL-pitoisuuteen. Erityisesti tulokset korostavat tulehduksen ja siihen liittyvien geenimuutosten merkitystä. Matalan HDL-pitoisuuden periytyvyys näyttäisikin sijoittuvan jonnekin monogeenisen ja polygeenisen periytyvyyden välimaille.

Laurila PP, Surakka I, Sarin AP, Yetukuri L, Hyötyläinen T, Söderlund S, Naukkarinen J, Tang J, Kettunen J, Mirel DB, Soronen J, Lehtimäki T, Ruokonen A, Ehnholm C, Eriksson JG, Salomaa V, Jula A, Raitakari OT, Järvelin MR, Palotie A, Peltonen L, Oresic M, Jauhiainen M, Taskinen MR, Ripatti S. Genomic, Transcriptomic, and Lipidomic Profiling Highlights the Role of Inflammation in Individuals With Low High-density Lipoprotein Cholesterol. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 Feb 14. [Epub ahead of print]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/23413431?dopt=Abstract

Posted on

Rekisteritietojen avulla uusien periytyvien syöpätautien jäljille

Yksi Suomen lääketieteellisen tutkimuksen vahvuuksista perustuu kansallisiin rekistereihin ja niiden hyödyntämiseen. Rekisteritietojen tarkkuus ja luotettavuus on kansainvälistä huippua. Suomen Syöpärekisteri ylläpitää tietokantaa kaikista Suomessa vuodesta 1953 alkaen todetuista syöpätapauksista, ja yhdistämällä näitä tietoja muihin rekistereihin, voidaan saada uutta tietoa syöpätautien syistä ja seurauksista maassamme. Koska Suomen väestö on geneettisesti epätavallisen homogeeninen, edesauttaa tämä seikka uusien perinnöllisten tautien tunnistamista.

Kaasinen ym. ovat hyödyntäneet oivallisesti Syöpärekisterin tietoja 878593 syöpäpotilaasta vuosilta 1953-2011. Yhdistämällä potilastietoja väestörekisteritietoihin (synnyinpaikka ja sukunimi), on pyritty löytämään samaan sukuun assosioituvia syöpätauteja. Cluster score –analyysiä hyödyntäen löydettiin 25910 sukunimi/synnyinpaikka ryhmää, joilla todettiin 183 erilaista syöpätautia joko kohde-elimen tai morfologisen diagnoosin suhteen. Jo tunnettujen perinnöllisten syöpäsyndroomien (Von Hippel-Lindau syndrooma ja MEN-2) lisäksi tunnistettiin voimakas sukuassosiaatio kaposin sarkoomalle. Sukulaisuussuhteet varmistettiin, ja seitsemän syndromaattiseksi sopivaa sukua tunnistettiin Länsi-Suomesta.

Kaposin sarkooma syntyy ihmisen herpes virus 8:n (HHV-8 tai Kaposin sarkoomaan liittyvä herpesvirus) infektoidessa lymfa- tai verisuonten endoteelisoluja tai niiden kantasoluja. Sitä esiintyy erityisesti AIDS-potilailla, mutta myös elinsiirtopotilailla ja muilla immunosuppressoiduilla potilailla. Tässä tutkimuksessa ei todettu eroa HHV-8 seropositiivisuuden suhteen Länsi- ja Itä-Suomalaisten välillä.

Kaposin sarkooman on osoitettu aikaisemmin assosioituvan immuunijärjestelmään liittyviin geneettisiin variantteihin, mutta varsinaista taudille altistavaa mutaatiota ei ole löytynyt. Jatkotutkimusten avulla pyritään selvittämään, löytyykö suomalaisesta väestöstä ensimmäinen Kaposin sarkoomaan johtava geenimutaatio.

Kaasinen E, Aavikko M, Vahteristo P, Patama T, Li Y, Saarinen S, Kilpivaara O, Pitkänen E, Knekt P, Laaksonen M, Artama M, Lehtonen R, Aaltonen LA, Pukkala E. Nationwide registry-based analysis of cancer clustering detects strong familial occurrence of kaposi sarcoma. PLoS One. 2013;8(1):e55209. doi: 10.1371/journal.pone.0055209.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23365693




	


	





		

		
Posted on 
Tehoa ja laatua verisuonten uudismuodotukseen molekyylejä yhdistämällä
	


	
	

		
Verisuonten kalkkeutumista voidaan hidastaa terveillä elämäntavoilla ja joillakin lääkeaineilla, mutta uudissuonten syntyyn vaikuttavia lääkeaineita ei ole vielä tarjolla. Tiedetään useita elimistön omia molekyylejä, jotka säätelevät uusien verisuonten versomista eli angiogeneesiä, mutta näillä on toistaiseksi ollut haittavaikutuksia, jotka ovat estäneet niiden käytön lääkeaineina. Esimerkiksi vascular endothelial growth factor (VEGF) kyllä edistää uudissuonten syntyä, mutta sen annostelu on vaikeaa, se aiheuttaa tulehdusreaktion kudoksessa ja sen avulla tuotetut verisuonet ovat herkästi vuotavia. Suo siellä, vetelä täällä –tyyppinen tilanne siis.


– Entäpä jos yhdistettäisiin eri molekyylien parhaat palat? Angiopoietin-1:n on katsottu olevan verisuonen seinämän rakennetta vahvistava tekijä ja siten se tarjoutui toiseksi osapuoleksi alla mainitussa akatemiaprofessori Kari Alitalon tutkimusryhmän työssä. VEGF:n ja angiopoietin-1:n reseptoreihinsa sitoutuvat osat kloonattiin hybridimolekyyliksi (kimeeraksi), joka sai nimekseen ytimekkäästi VA1.

     Kyseinen molekyyli indusoi sekä VEGF:n että angiopoietin-1:n reseptorien aktivaation samanaikaisesti. Kun VA1 proteiinia ilmennettiin transgeeninä hiiren lihaksessa, havaittiin siinä angiogeneesin lisääntymistä ja verenkierron tehostumista. Nämä uudisverisuonet olivat toiminnaltaan parempia kuin VEGF:llä aikaansaadut verrokkisuonet ja ne tehostivat alaraajan lihasten toipumista verenkierron vajauksesta.


VA1 kimeera ei aiheuttanut myöskään sivuvaikutuksia samalla tavalla kuin VEGF proteiini yksinään. Esimerkiksi plasman tihkuminen suonen seinämän läpi, samoin tulehdussolujen kertyminen ja epänormaalien verisuonikerästen muodostuminen olivat vähäisempiä käytettäessä VA1:a. – Olisiko tässä aukeamassa uusi lääkekehityskohde?


Anisimov A, Tvorogov D, Alitalo A, Leppänen VM, An Y, Han EC, Orsenigo F, Gaál EI, Holopainen T, Koh YJ, Tammela T, Korpisalo P, Keskitalo S, Jeltsch M, Ylä-Herttuala S, Dejana E, Koh GY, Choi C, Saharinen P, Alitalo K. Vascular endothelial growth factor-angiopoietin chimera with improved properties for therapeutic angiogenesis. Circulation. 2013 Jan 29;127(4):424-34.

	


	





		

		
Posted on 
Geenien luennan säätelijäproteiinit, transkriptiotekijät, sitoutuvat DNA:n spesifisiin vaste-elementteihin
	


	
	

		
Geenien ilmentymisen säätely tapahtuu pääosin transkriptiotekijöiden kautta. Nämä tekijät tunnistavat geenien ympärillä – niiden säätelyalueilla – olevat vaste-elementeiksi nimitetyt DNA-jaksot ja sitoutuvat niihin, minkä seurauksena geenien lukunopeus aktivoituu tai vaimentuu. Viime vuosien genominlaajuiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kyseiset geenien luennan keskeiset säätelyelementit eivät sijaitsekaan geenin transkription aloituskohdan läheisyydessä vaan useimmiten hyvinkin kaukana siitä. Hiljattain päättyneessä laajassa ENCODE-projektissa osoitettiinkin, että aikaisemmin roska-DNA:na pidetty alue on pääosin biologisesti aktiivia ja että mm. geenien säätelyelementit – transkriptiotekijöiden sitomispaikat – sijaitsevat näillä alueilla.


Vaikka solujemme transkriptiotekijät ovatkin valtaosin tunnettuja, niin tieto näiden tekijöiden tunnistamien vaste-elementtien emäsjärjestyksestä on ollut puutteellista. Tässä artikkelissa Jussi Taipale työtovereineen on tehnyt herkuleaanisen suorituksen: he kloonasivat ja ilmensivät viljellyissä soluissa yli tuhat ihmisen tai hiiren transkriptiotekijää ja selvittivät SELEX-tekniikalla näiden proteiinien tunnistamat spesifiset DNA-jaksot. Vaikka kaikkien proteiinien ilmentäminen ei onnistunutkaan, tutkijat selvittivät silti yhteensä 411 transkriptiotekijän DNA-sitoutumisen spesifisyyden ja löysivät niille 239 sitomisen spesifisyyden määräävää DNA-jaksoa. Useimmissa transkriptiotekijöissä on aminohappojakso, jota nimitetään DNA:han sitovaksi alueeksi. Tämän alueen rakenne määräsi pääsääntöisesti vaste-elementin emäsjärjestyksen ydinosan (yli 10 emästä), mutta sen ympärillä olevat A- ja T-rikkaat alueet olivat usein myös tärkeitä. Muita tärkeitä tekijöitä vaste-elementtien rakenteelle olivat sitoutuvan transkriptiotekijän rakenne (monomeerinen vai dimeerinen) ja elementtien keskinäinen etäisyys.


Tämän työn tuloksena tutkijoilla on nyt uudenlainen resurssi, joka avulla on mahdollista ymmärtää paremmin transkriptiotekijöiden ja niiden DNA-säätelyelementtien spesifistä vuorovaikutusta ja tätä kautta sitä koodia, jolla genomisen DNA:n rakenne (vaste-elementti) säätelee geenien ilmentymistä. Näitä vaste-elementtejä on DNA:ssa kuitenkin huikea määrä, ja kukin transkriptiotekijä sitoutuu yhdessä solussa niistä vain murto-osaan. Tuleva tutkimuksen haaste onkin selvittää, kuinka solun kromatiinin rakenne ja sen muokkaus säätelevät vaste-elementtien saatavuutta.


DNA-binding specificities of human transcription factors. Jolma A, Yan J, Whitington T, Toivonen J, Nitta KR, Rastas P, Morgunova E, Enge M, Taipale M, Wei G, Palin K, Vaquerizas JM, Vincentelli R, Luscombe NM, Hughes TR, Lemaire P, Ukkonen E, Kivioja T, Taipale J. Cell 152, 327–339, 2013.