Posts

Posted on

”Legal highs” farmakologisen tutkimuksen kohteena

Tämän viikon julkaisun aihe on kirjoittajalle varsin vieras. Asiaan tutustuakseni syötin Googleen hakusanan ”Legal highs”. Noin 5 miljoonan tuloksen kärjessä on pikatarkastelun perusteella paljon asiallista informaatiota huumaavien aineiden vaaroista, mutta myös lukuisia nettikauppoja, joista voi näppärästi poimia ostoskoriin mitä erilaisimpia psykoaktiivisia aineita, jotka luvataan toimittaa kotiin huomaamattomassa paketissa. On ilmeistä, että lainsäädäntö ei millään ehdi kieltää uusia muuntohuumeita sitä mukaa kun niitä kehitellään. On tärkeää, että suosiotaan kasvattavia aineita tutkitaan monipuolisesti, jotta niiden vaikutusmekanismit ja toksisuus opitaan ymmärtämään. Tämä tutkimus muodostaakin tärkeän nykypäivän farmakologisen tutkimuskentän.

Viikon julkaisussa lääketieteellisen tiedekunnan farmakologian ja oikeuslääketieteen osaston tutkijat ovat Esko Kankurin johdolla selvittäneet amfetamiinin sukuisten katinonien (kuten 4-MMC, mefedroni) neurotoksisuuden mekanismeja. Tutkimuksessa käytettiin neuroblastooma-solulinjaa (SH-SY5Y), joka voidaan erilaistaa enemmän dompamienrgistä neuronia muistuttavaan tilaan. Tulokset osoittavat, että amfetamiineilla ja katinoneilla on samankaltaisia toksisia vaikutuksia, mutta 4-MMC on toksisempi erityisesti mitokondrio-vaikutustensa kautta. Tämä ero näyttää perustuvan siihen, että 4-MMC hajoaa toksisiksi metyylibenzamidi-yhdisteiksi.

Tässä julkaisussa on ensimmäisen kerran selvitetty yksityiskohtaisesti solutoksisuuden mekanismeja ”lääkeaineella”, jota suuri joukko ihmisiä on ympäri maailman käyttänyt vuosikausia, usein kohtalokkain seurauksin. Vaikka tässä tutkittu molekyyli onkin jo saatu kiellettyjen listalle, on jonossa epäilemättä satoja uusia, joiden toksisuudesta emme tiedä mitään.

den Hollander B, Sundström M, Pelander A, Siltanen A, Ojanperä I, Mervaala E, Korpi ER, Kankuri E. Mitochondrial respiratory dysfunction due to the conversion of substituted cathinones to methylbenzamides in SH-SY5Y cells. Sci Rep. 2015 Oct 14;5:14924. doi: 10.1038/srep14924. PubMed PMID: 26462443.

Posted on

BMX (Bone marrow kinase on chromosome X) ja sydänlihaksen paksuuntuma

Sydänlihaksen paksuuntuma (hypertrofia) yleistyy ikääntymisen myötä, ja sille altistavat mm. perintötekijät, korkea verenpaine ja läppäviat. Paksuntavan sydänlihassairauden epäily syntyy yleensä sukuhistorian, poikkeavan sydänfilmin, sydänoireiden tai sydämen kuuntelulöydöksen perusteella. Siitä voi seurata sydämen vajaatoiminta, joka lisää sydänkuoleman riskiä.

BMX tyrosiinikinaasi on sytoplasminen signaalimolekyyli, joka säätelee solujen migraatiota ja proliferaatiota. Sitä on todettu ilmentyvän etenkin endokardiumissa ja verisuonten endoteelissä. Sillä näyttäisi olevan myös proinflammatorisia vaikutuksia ja se on liitetty mm. eturauhassyövän patogeneesiin. Useita eri BMX inhibiittoreita tutkitaan parhaillaan syöpätautien hoidon kannalta.

Nyt Akatemia professori Kari Alitalo ryhmineen ja yhteistyökumppaneineen on julkaissut angitensiini II:lla aiheutetun sydänlihaksen paksuuntuman olevan vähäisempää BMX poistogeenisissä hiirissä. Ang II signaalit näyttävät välittyvän ainakin osaksi BMX:n ja sen alavirran STAT3 signaalien välittäminä. Näyttää siis siltä, että sydämen endoteelisolujen BMX signaalireitin inhibitio voi estää sydänlihassolujen hypertrofiaa ja mahdollisesti myös tähän liittyvää sidekudosmuodostusta sekä haitallisten proinflammatoristen sytokiinien muodostumista. BMX signalointi on siis tärkeä osa sydänlihaksen paksuuntumisprosessia, jota inhiboimalla voidaan mahdollisesti estää tämän sydäntaudin ja sen seurannaisvaikutusten syntyminen.

Holopainen T, Räsänen M, Anisimov A, Tuomainen T, Zheng W, Tvorogov D, Hulmi JJ, Andersson LC, Cenni B, Tavi P, Mervaala E, Kivelä R, Alitalo K.
Endothelial Bmx tyrosine kinase activity is essential for myocardial hypertrophy and remodeling.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Oct 1. pii: 201517810. [Epub ahead of print] PMID: 26430242 [PubMed – as supplied by publisher]

Posted on

Tupakointi ei ole pahe vaan tauti!

Suomalaisia kaksoskohortteja on käytetty mitä ihmeellisimpiin tarkoituksiin. Tästä luovaa ajattelua osoittava esimerkki on Jaakko Kaprion ja kollegoiden artikkeli tupakan polton genetiikasta. Nyt näyttääkin siltä, että tupakan poltto ei olekaan pahe vaan geneettinen tauti! Tupakan himo johtuu suurelta osin nikotiinista. Nikotiinia nopeasti hajottavat tupakoivatkin muita enemmän. Heidän riskinsä sairastua tupakkatauteihin on muita selvästi suurempi. Myös nikotiinin vieroitushoitojen teho riippuu nikotiinin hajotuksen tehokkuudesta. Nikotiinin pääasiallinen hajottaja on CYP2A entsyymi. PLOS Geneticsissä julkaistussa artikkelissa etsittiin koko genomin seulalla nikotiinin aineenvaihduntaan vaikuttavia geenimuotoja. Nikotiinin pääasiallinen metaboliitti on kotiniini, jonka seerumipitoisuus korreloi hyvin nikotiinimetabolian asteeseen. Tämän biomarkkerin pitoisuuksien avulla löydettiin useita uusia geenilokuksia, jotka vaikuttavat nikotiinimetabolian nopeuteen. Jo aiemmin tunnistetun CYP2A6-assosiaation lisäksi nopea metabolia (ja runsas tupakointi) kytkeytyi mm. CYP2B6, CYP2A7, EGLN2 ja NUMBL-geeneihin. CYP2A-geeni sijaitsee 19q13-alueella. Sen läheisyydestä löytyi kolme metyloituvaa aluetta, jotka korreloivat nikotiinimetaboliaan todennäköisesti CYP2A:n ilmentymistä säätelemällä. Nyt löydetyt geenialueet ja -variantit selittävät suuren osan nikotiinin aineenvaihdunnan nopeudesta ja samalla sen, miksi jotkut polttavat ketjussa ja toiset satunnaisesti.

Loukola A, Buchwald J, Gupta R, Palviainen T, Hällfors J, Tikkanen E, Korhonen T, Ollikainen M, Sarin AP, Ripatti S, Lehtimäki T, Raitakari O, Salomaa V, Rose RJ, Tyndale RF, Kaprio J. A Genome-Wide Association Study of a Biomarker of Nicotine Metabolism. PLoS Genet. 2015 Sep 25;11(9):e1005498. doi: 10.1371/journal.pgen.1005498. eCollection 2015.

Posted on

Kaksosten vasenkätisyys

Kaksossynnytyksiä on Suomessa noin 1.5 % kaikista synnytyksistä. Kaksoset ovat yleensä syntyessään kevyempiä, he syntyvät varhemmilla raskausviikoilla ja heidän Apgar-pisteensä ovat hieman matalammat kuin yksisikiö synnytyksissä. Kaksosilla esiintyy joitakin ominaisuuksia enemmän kuin muulla väestöllä, yksi niistä on vasenkätisyys, mutta aiheesta on ristiriitaisia tutkimustuloksia.

Suomalaista kaksosrekisteriä hyödyntäen Kauko Heikkilä ja työryhmä tutkivat 8786 kaksosta ja 5892 tavanomaisesta raskaudesta syntynyttä henkilöä. Kirjoittava käsi määritettiin dominantiksi ja siihen korreloitiin kaksosuuden lisäksi syntymäpaino, raskauden kesto ja Apgar-pisteet. Tässä aineistossa vasenkätisyys oli hieman yleisempää kaksoilla (9.7% vs. 8.3%, p=0.004, odds ratio 1.19). Identtiset ja epäidenttiset kaksoset eivät eronneet kätisyyden suhteen toisistaan. Myös Apgar-pisteet assosioituivat vasenkätisyyteen siten, että matalat Apgar pisteet (0-6) lisäsivät vasenkätisyyden todennäköisyyttä merkittävästi (odds ratio 1.42). Kun Apgar-pisteet otettiin huomioon kaksosia ja ei-kaksosia verrattaessa, ero vasenkätisyydessä haihtui näiden ryhmien välillä.

Tämän analyysin perusteella kaksosuus itsessään ei siis lisää vasenkätisyyttä, vaan taustalla on jokin muu metabolinen ilmiö, jota heijastaa Apgar-pisteet eli syntymän jälkeinen kunto.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26285831

Heikkilä K, Vuoksimaa E, Saari-Kemppainen A, Kaprio J, Rose RJ, Haukka J, Pitkäniemi J, Iivanainen M. Higher Prevalence of Left-Handedness in Twins? Not After Controlling Birth Time Confounders. Twin Res Hum Genet. 2015 Aug 19:1-7.