Author: Ari P Ristimäki

Hankitut muutokset perimässä altistavat mm. syöpätaudeille. Proteiineja koodaavien DNA-jaksojen mutaatiot tunnetaan varsin kattavasti, mutta ei-koodaavien rakenteiden muutosten luonne ja merkitys on epäselvempi.

Kromatiinin silmukoituminen yhdistää geenien säätelyalueita sekä toisiinsa että kohdegeenin promoottoriin säädellen sekä geenin luentaa että genomista stabiliteettiä. Kromatiinisilmukoitumista säätelevät mm. kohesiini proteiinit, joiden mutaatioita on aikaisemmin kuvattu syöpätaudeissa. Kohesiinien lokalisaatio DNA:ssa paikantuu usein transkriptiotekijä CTCF:n (CCCTC-binding factor) sitoutumiskohtiin. Nyt Lauri Aaltonen ja Jussi Taipale tutkimusryhmineen ovat osoittaneet CTCF/kohesiini sitoutumiskohtien mutaatioiden olevan yleisiä syöpätaudeissa.

Koko genomin ja kromatiini-immunopresipitaatiosaaliiden sekvensointi 213 kolorektaalisyövästä ja in silico data analyysi muissa syöpätaudeissa osoitti CTFC/kohesiini sitoutumiskohtien mutaatioiden olevan yleisiä. Mutaatioiden laaja genominen levinneisyys, poikkeavuus perinnöllisten syöpien mutaatioprofiilsta tai POLE mutatoituneista tuumoreista ja nukleotidimuutoksen luonne viittaavat ympäristötekijöiden mahdolliseen merkitykseen syntymekanismina. Osa näistä muutoksista voi olla paremminkin seuraus kuin syy karsinogeneesin suhteen, mutta tämä uusi DNA-muutos tarjoaa houkuttelevan tutkimuskohteen sen syntymekanismin ja vaikutusten selvittämiseksi.

Katainen R, Dave K, Pitkänen E, Palin K, Kivioja T, Välimäki N, Gylfe AE, Ristolainen H, Hänninen UA, Cajuso T, Kondelin J, Tanskanen T, Mecklin JP, Järvinen H, Renkonen-Sinisalo L, Lepistö A, Kaasinen E, Kilpivaara O, Tuupanen S, Enge M, Taipale J, Aaltonen LA. CTCF/cohesin-binding sites are frequently mutated in cancer. Nat Genet. 2015 Jun 8. doi: 10.1038/ng.3335. [Epub ahead of print]

Maksansiirto on joissakin tilanteissa ainut parantava ja elämän jatkumisen mahdollistava hoito sekä kroonisissa että äkillisissä maksasairauksissa. Suomessa tehdään vuosittain yli 50 maksansiirtoa, ja yleisin syy maksansiirtoon on kirroosiin johtava krooninen maksasairaus. Suomessa yli puolet maksansiirroista johtuu joko primaarista biliaarisesta kirroosista tai primaarista sklerosoivasta kolangiitista. Kroonisen maksasairauspotilaan leikkausajankohtaa voi olla vaikea arvioida, koska maksan toiminta saattaa vuosikausia olla huonoa, mutta yleistila voi silti pysyä kohtalaisena. Toisaalta esim. infektiot voivat johtaa potilaan kunnon nopeaan huononemiseen, mutta voivat myös olla kontraindikaatio siirrolle.

Suomalainen maksansiirtoryhmä ylilääkäri Helena Isoniemen johtamana on nyt tutkinut prognostisten riski-indeksien (Model for End-stage Liver Disease (MELD), D-MELD, Donor Risk Index ja Balance of Risk) toimivuutta maksan siirron onnistumisen kannalta 538 kroonista maksasairaudesta kärsivässä aikuispotilaassa. Työ on tärkeä, koska suomalainen potilasmateriaali ei välttämättä ole yhteensopiva niiden potilaskohorttien kanssa, joihin näiden indeksien raja-arvot perustuvat.

Kolme neljästä indeksistä ennustivat tilastollisesti merkitsevästi yhden vuoden maksasiirteen toimivuutta, mutta vaikuttavuus oli heikko. Tuloksen ristiriita muissa maista saatuihin raja-arvoihin voi johtua siitä, että Suomessa hepatiitti C potilaiden määrä on suhteessa huomattavasti pienempi. Konkluusioksi jää, että huolellinen moniammatillinen kliininen toiminta on tärkeää, jotta potilaat saavat mahdollisimman oikea-aikaista hoitoa maassamme.

Åberg F, Nordin A, Mäkisalo H, Isoniemi H. Who is too healthy and who is too sick for liver transplantation: external validation of prognostic scores and survival-benefit estimation. Scand J Gastroenterol. 2015 Apr 11:1-8.

Moniammatillinen toiminta tutkimuksessa ja kliinisessä toiminnassa korostuu, kun työskennellään erityisen haastavien aiheiden parissa. Lyhytsuolisyndrooma syntyy laajan suolen poistoleikkauksen seurauksena ja johtaa vakavaan aliravitsemustilaan. Laajaan suoliresektioon johtavia syitä ovat mm. suolen kiertymä ja nekrotisoiva enterokoliitti, joita tavataan etenkin keskosilla. Laaja suoliresektio käynnistää jäljelle jääneen suolen mukautumisen, jolloin suolen toiminnan tehostuu. Hoidon tavoitteena on selviytyminen ilman pysyvää parenteraalista ravitsemusta ja siihen liittyviä vakavia komplikaatioita (Pakarinen M ym. Duodecim 2003;119:7–9 ).

Lyhytsuolisyndrooman hoito on monitahoista ja edellyttää onnistuakseen useiden erikoisalojen tiivistä yhteistyötä. Merras-Salmio ja Pakarinen HYKS:n Lastenklinikalta ovat verranneet retrospektiivisessä asetelmassa vuosina 1988-2014 lyhytsuolisyndrooman takia hoidettuja keskimäärin viikolla 33 syntyneitä keskospotilaita. Vuonna 2009 käyttöön otettu moderni moniammatillinen hoitoprokolla jakoi kohortin kahteen ryhmään, joista 26 potilasta oli hoidettu vuosien 1988-2008 aikana ja 22 potilasta vuosina 2009-2014. Eloonjäämisluku parani 95%:iin uudella hoitoprotokollalla, sen ollessa 88% ennen vuotta 2009 (ero ei ollut merkitsevä). Sen sijaan selvä ero saatiin parenteraalisen ravitsemuksen suhteen, jota tarvittiin keskimäärin 15 kk varhaisemmassa kohortissa ja vain 6 kk myöhemmässä (P=0,0015). Kolestaattinen maksavaurio on vakava lyhytsuolisyndrooman komplikaatio, johon varhaisemmassa kohortissa kuoli kaksi potilasta, muttei yhtäkään myöhemmässä. Infektiot ovat yleisiä lyhytsuolisyndroomaa sairastavilla ja altistavat potilaan sepsikselle. Myös katetrisaatioon liittyvät infektiot vähenivät uudemmassa protokollossa verrattuna vanhaan hoitomuotoon (P=0,0178).

Uudella moniammatillisella hoitomuodolla siis saavutettiin merkittävä hyöty vanhaan verrattuna, joka nopeutti parenteraalisesta nutritiosta vierrottamista, hillitsi infektioita ja säästi potilaat maksavaurioilta.

Merras-Salmio L, Pakarinen MP. Refined Multidisciplinary Protocol Based Approach to Short Bowel Syndrome Improves Outcomes. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 Feb 24. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25729889.

Viisikymmentä vuotta sitten mahasyöpä oli maamme yleisin syöpätauti, mutta taudin ilmaantuvuus ei enää yllä kymmenen yleisimmän syöpätaudin joukkoon. Mahasyövän vakavaa luonnetta kuvaa kuitenkin se, että kasvain on maassamme miesten viidenneksi ja naisten kuudenneksi yleisin syöpätauteihin liittyvä kuolinsyy. Vaikka mahasyövän ilmaantuvuus on laskenut jyrkästi länsimaissa, on se maailmanlaajuisesti neljänneksi yleisin syöpätauti ja toiseksi yleisin syöpäkuoleman syy.

Mahalaukun syövistä yli 90 % on adenokarsinoomia, jotka voidaan jakaa Pekka Laurénin (1965) luoman luokituksen perusteella rauhasrakenteita muodostavaan intestinaaliseen ja rakenteettomaan diffuusiin tyyppiin. Nämä histologiset tyypit eroavat toisistaan epidemiologian, etiologian ja molekyyligeneettisten muutosten suhteen. Esim. HER-2 monistuma, joka on täsmähoidon kohden rintasyövän lisäksi mahasyövässä, löytyy kymmenen kertaa useammin intestinaalisesta syövästä verrattuna diffuusiin alatyyppiin. Ympäristötekijöillä ja etenkin Helicobakteeri infektiolla on keskeinen rooli mahasyövän synnyssä, mutta muutama prosentti mahasyöpäpotilaista sairastuu perinnöllisen altistuksen takia.

Yksi perinnöllinen mahasyöpä syndrooman syy on solu-solu adheesioproteiini E-kadheriiniä koodaavan geenin CDH1 mutaatio, joka aiheuttaa diffuusia mahasyöpää (hereditary diffuse gastric cancer, HDGC). Tosin vain noin kolmanneksella HDGC potilaista voidaan todeta CDH1 geenin mutaatio. Nyt Pia Vahteristo ryhmineen on tutkinut suomalaisesta HDGC suvusta eksomi sekvensointia hyödyntäen kahden syöpään sairastuneen potilaan geenimuutoksia. Työn tuloksena tunnistettiin kolmessa geenissä altistavia muutoksia (INSR, FBXO24 ja DOT1L), joista etenkin INSR geenin koodaama insuliini reseptoriin kohdistuva mutaatio on mielenkiintoinen, koska sen on havaittu glykolysoivan E-kadheriiniä ja näin säätelevä syöpäsolun invaasiokykyä.

Donner I, Kiviluoto T, Ristimäki A, Aaltonen LA, Vahteristo P. Exome sequencing reveals three novel candidate predisposition genes for diffuse gastric cancer. Fam Cancer. 2015 Jan 10. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25576241.