Author: Ari P Ristimäki

Posted on

Uusia aseita taistelussa tyypin 1 diabetesta vastaan

Tyypin 1 diabetekseen sairastutaan yleensä lapsuusiässä ja se aiheutuu insuliinia tuottavien haimasolujen tuhoutumisesta. Diabetesta hoidetaan insuliinipistoshoidoilla, mutta siitä huolimatta se lisää riskiä sairastua mm. sydän- ja verisuonitauteihin sekä silmä- ja munuaissairauksiin. Suomi on tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuuden suhteen maailman kärkimaita, ja se yleistyy edelleen. Virusinfektion, mm. enterovirusten, on osoitettu olevan yksi diabetekseen johtavista syistä kokeellisissa malleissa, ja sen on arveltu olevan yksi diabeteksen sairastumisen syistä myös ihmisellä. Siksi on mahdollista, että osa diabetestapauksista voitaisiin estää virusrokotteilla. Enterovirusten alatyyppien laaja kirjo luo kuitenkin haasteen rokotuksen kehittämiselle. Siksi tutkimustulokset, joiden perusteella Coxsackie B ryhmän enterovirusinfektiot ovat yhteydessä diabetekseen, luovat uskoa rokotekehityksen mielekkyydelle. Rokotekehitys on pitkäjänteistä vuosikymmenen aikaa vievää työtä. Rokotteen turvallisuus ja teho ovat peruslähtökohtia, ja hyvän perustan rokotekehitykselle luovat kokemukset toista enterovirusta, poliovirusta, vastaan kehitetystä rokotuksesta. Nyt julkaistussa työssä suomalaistutkijat Mikael Knip ja Heikki Hyöty ovat yhteistyössä ruotsalaisten ja ranskalaisten tutkijoiden kanssa tutkineet Coxsackie serotyyppi B1 rokotteen tehoa ja turvallisuutta. Formaliini-inaktivoitua rokotetta käytettiin hiirimalleissa ilman adjuvanttia, joissa saatiin aikaan immuniteettiä välittäviä vasta-aineita ilman sivuvaikutuksia. Rokote suojasi hiiriä virusinfektiota vastaan, eikä lisännyt autoimmuunireaktiota tyypin 1 diabeteshiirimallissa (NOD). Nämä tulokset rohkaisevat jatkamaan rokotetutkimusta, joka jatkossa laajenee rokotuksen tehon selvittämiseen kokeellisissa malleissa ja toisaalta laajenee yhtä virusta kohtaan suunnatusta lähestymistavasta multivalenetteihin rokotteisiin.

Larsson PG, Lakshmikanth T, Laitinen OH, Utorova R, Jacobson S, Oikarinen M, Domsgen E, Koivunen MR, Chaux P, Devard N, Lecouturier V, Almond J, Knip M, Hyöty H, Flodström-Tullberg M. A preclinical study on the efficacy and safety of a new vaccine against Coxsackievirus B1 reveals no risk for accelerated diabetes development in mouse models. Diabetologia. 2014 Nov 5. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25370797.

Posted on

PROX1 lisää kantasolun hyvinvointia suolisyöpäkudoksessa muttei normaalissa suolessa

Paksusuolen ja peräsuolen syövät ovat esiintyvyydeltään kolmanneksi yleisin syöpäsairautemme. Ne kehittyvät suolen epiteelisolujen muuntuessa pahanlaatuisiksi, ja lähes aina syöpää edeltää hyvänlaatuinen limakalvokasvain (adenomatoottinen polyyppi).

Elokuussa (4.8.2014) kirjoitin glaukooman syntyyn liittyvistä uusista havainnoista, ja kuinka mm. lymfasuonimarkkeri PROX1 saattaa suoda uuden diagnostisen menetelmän glaukoomapotilaille tai tämän taudin riskiä kantaville henkilöille (J Clin Invest. 2014 Sep 2;124(9):3960-74). PROX1 geenin elämänkaari suomalaisessa huippututkimuksessa alkoi jo vuonna 2008, jolloin sen osoitettiin muuttavan paksusuolen hyvänlaatuiset kasvaimet (adenoomat) pahanlaatuisiksi karsinoomiksi (Cancer Cell. 2008 May;13(5):407-19).

Syyskuun 25. päivä julkaistujen tulosten perusteella akatemiaprofessori Kari Alitalon johtama tutkimusryhmä on havainnut, että PROX1 säätelee kantasolujen toimintaa kolorektaalisyövässä ja tämän sairauden adenomatoottisissa esiasteissa, muttei normaalissa suolen limakalvossa. PROX1 aktivaation seurauksena tuumorikudos sietää parempi hypoksiaa ja saavuttaa kasvuedun. Tärkeä lisähavainto on, että PROX1 välittää vaikutuksensa kahden kohdegeenin kautta, joista annexin A1 (Wnt-kohde) luenta vähenee ja filamin A (aktiiniin sitoutuva proteiini) lisääntyy. Työn ansiot kiteytyvät kiinnostaviin tuloksiin, jotka on saavutettu hyödyntäen sekä kokeellisia eläinmalleja että potilasnäytteitä ja moderneja 3D soluviljelymalleja. Näiden tulosten perusteella on todennäköisempää, että tähän kolorektaalisyövän syntymekanismiin voidaan puuttua lääkkeellisesti, koska potentiaalisten kohteiden määrä lisääntyi. Onnistumista hoitointervention suhteen lisää myös se, että tämä mekanismi ei ole aktiivinen normaalissa suolikudoksessa, jolloin sivuvaikutusten määrä voi jäädä pieneksi.

Wiener Z, Högström J, Hyvönen V, Band AM, Kallio P, Holopainen T, Dufva O, Haglund C, Kruuna O, Oliver G, Ben-Neriah Y, Alitalo K. Prox1 promotes expansion of the colorectal cancer stem cell population to fuel tumor growth and ischemia resistance. Cell Rep. 2014 Sep 25;8(6):1943-56. doi: 10.1016/j.celrep.2014.08.034.

Posted on

Lymfasuonia silmässä – ymmärrystä glaukooman syntyyn ja mahdollisesti apua diagnostiikkaan ja hoitoon

Schlemmin kanavaa pitkin silmän kammioneste siirtyy laskimoihin. Avokulmaglaukoomassa Schlemmin kanavan toiminta häiriintyy, kammioneste ei poistu normaaliin tapaan ja silmänpaine kohoaa. Paineen nousu ilmenee salakavalasti etenevänä näkökenttäpuutoksena, joka johtuu näköhermovauriosta ja johtaa hoitamattomana sokeutumiseen. On tärkeä muistaa, että ns. normaali silmänpaine ei sulje pois glaukooman mahdollisuutta, vaan vaatii perusteellisen näkökenttä- ja silmänpohjatutkimuksen.

Akatemiaprofessori Kari Alitalon työryhmä Helsingin yliopistossa ja Wihurin tutkimuslaitoksella (Aspelun ym. 2014) on osoittanut Sclemmin kanavan omaavan lymfasuonen kaltaisia ominaisuuksia geneettisesti muunnelluissa hiirissä ja imusuonikasvutekijä VEGF-C:n kasvattavan näitä kanavia sekä laskevan silmänpainetta. VEFG-C siis suo uuden potentiaalisen hoidon glaukoomapotilaille. Luonnollisesti nämä lupaavat hoitotulokset tulee toistaa ensin useissa eri koeolosuhteissa ja varmistaa sen turvallisuus ihmisissä. Nykyhoitoihin verrattuna etuna voisi mm. olla hoitomyöntyvyyttä lisäävä harvempi annostelu. Prof. Alitalo ryhmineen on myös mukana saman lehden (JCI) toisessa artikkelissa (Park ym. 2014), jossa lymfasuonimarkkeri PROX1 osoitettiin olevan läsnä normaaleissa Sclemmin kanavan soluissa, mutta puuttuvan häiriötiloissa. PROX1 saattaa siis suoda uuden diagnostisen menetelmän glaukoomapotilaille tai tämän taudin riskiä kantaville henkilöille.

Aspelund A, Tammela T, Antila S, Nurmi H, Leppänen VM, Zarkada G, Stanczuk L, Francois M, Mäkinen T, Saharinen P, Immonen I, Alitalo K. The Schlemm’s canal is a VEGF-C/VEGFR-3-responsive lymphatic-like vessel. J Clin Invest. 2014 Jul 25. pii: 75395. doi: 10.1172/JCI75395. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25061878.

Park DY, Lee J, Park I, Choi D, Lee S, Song S, Hwang Y, Hong KY, Nakaoka Y, Makinen T, Kim P, Alitalo K, Hong YK, Koh GY. Lymphatic regulator PROX1 determines Schlemm canal integrity and identity. J Clin Invest. 2014 Jul 25. pii: 75392. doi: 10.1172/JCI75392. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25061877.

Posted on

Kolorektaalisyövän hoitoherkkyyttä kuvaava mikroRNA

Metastasoituneessa kolorektaalisyövässä voidaan hyödyntää epidermaaliseen kasvutekijäreseptoriin (EGFR) kohdistuvia vasta-ainehoitoja. Hoidon ulkopuolelle rajautuvat potilaat, joilla todetaan hoitoresistenttiyttä välittäviä KRAS tai NRAS syöpägeenejä aktivoivia mutaatioita. Useita muita huonoa hoitovastetta kuvaavia markkereita on tutkittu, mutta ne ovat joko osoittautuneet vain prognostisiksi (mutta eivät hoitovastetta kuvaaviksi prediktiivisiksi) markkereiksi, kuten on BRAF syöpägeeniä aktivoivan mutaation laita, tai niiden merkitys ei ole ylittänyt kynnystä hoitopäätöksen kannalta merkityksellisiksi tekijöiksi. Edelleen siis ylihoidamme tätä potilaskohorttia ja aiheutamme turhia sivuvaikutuksia sekä terveydenhuollon kuluja.

Nyt eurooppalainen tutkimuskonsortio, jossa ovat mukana Helsingin yliopistosta geneetikko Sakari Knuutila ja syöpälääkäri Pia Österlund, ovat selvittäneet mikro(mi)-RNA merkitystä hoidon tehon kannalta. miRNA:t ovat lyhyitä proteiineja koodaamattomia RNA-molekyylejä, jotka säätelevät geenien ilmentymistä yksilönkehityksen aikana, normaaleissa soluissa ja sairauksiin liittyen. Yleensä ne estävät lähetti-RNA:n transloitumista proteiiniksi tai edistävä lähetti-RNA:n hajoamista.

Tässä työssä pyrittiin tunnistamaan miRNA molekyylejä, jotka assosioituvat hoidon tehoon ns. KRAS villin tyypin potilailla. Profiili sisälsi 1145 kpl miRNA molekyylejä, joista hsa-miR-31-3p ilmentyminen liittyi hidastuneeseen taudin etenemiseen (progression-free survival; PSF). Kyseessä on siis potentiaalisesti uusi hoidon herkkyyttä kuvaava markkeri, jonka merkitys tulee osoittaa prospektiivisissa sarjoissa ennen kuin se voidaan ottaa kliiniseen käyttöön. Mielenkiinnon kohteena ovat myös tämän miRNA:n kohteena olevat transkriptit, jotka voivat tuoda uutta tietoa kolorektaalisyövän hoidon mekanismeihin EGFR vasta-ainehoitoja käytettäessä.

Manceau G, Imbeaud S, Thiebaut R, Liebaert F, Fontaine K, Rousseau F, Genin B, Le Corre D, Didelot A, Vincent M, Bachet JB, Chibaudel B, Bouche O, Landi B, Bibeau F, Leroy K, Penault-Llorca F, Van Laethem JL, Demetter P, Tejpar S, Rossi S, Mosakhani N, Osterlund P, Ristamaki R, Sarhadi VK, Knuutila S, Boige V, Andre T, Laurent-Puig P. Hsa-miR-31-3p expression is linked to progression-free survival in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with anti-EGFR therapy. Clin Cancer Res. 2014 Apr 25. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24771647.