Author: Pentti J Tienari

Vuonna 1990 tuki- ja liikuntaelinsairauksiin perustuvia työkyvyttömyyseläkkeitä alkoi kaksinkertainen määrä verrattuna mielenterveyden häiriöihin perustuviin eläkkeisiin. Vuosituhannen vaihteessa mielenterveyshäiriöt nousivat tuki- ja liikuntaelinten sairauksien rinnalle ja nämä kaksi olivat edelleen vuonna 2009 yleisimmät työkyvyttömyyseläkkeelle siirtymisen syy (mielenterveyshäiriöt 30%, tuki- ja liikuntaelinsairaudet 34%, Sosiaali- ja terveysministeriön selvityksiä 2010:16). Tuki- ja liikuntaelinsairauksien ryhmästä lähes joka toinen (46 %) siirtyi työkyvyttömyyseläkkeelle selkäsairauden vuoksi.

Selkäsairauksien aiheuttamat työkyvyttömyyseläkkeet ovat kuitenkin (onneksi) vähentyneet. Ortopedit Tom Asklöf, Ilkka Kiviranta ja Timo Pohjolainen työryhmineen analysoivat selkäsairauksien aiheuttamia työkyvyttömyyseläkkeitä Suomessa 21 vuoden ajanjaksolla 1990-2010 KELA:n rekisterien avulla. Kaikkiaan 84,375 kansalaiselle myönnettiin työkyvyttömyyseläke selkäsairauden vuoksi tuona ajanjaksona. Yleisimmät syyt olivat selän rappeumasairaudet (47%) ja välilevysairaudet (37%). Miehille eläkkeitä myönnettiin 12% naisia enemmän. Yli 60% eläkkeistä myönnettiin ikäryhmässä 55-64 vuotta

Vuodet 1990-94 olivat tämän tarkastelukauden huippuvuosia, silloin selkäsairauksien aiheuttamia työkyvyttömyyseläkkeitä myönnettiin miehistä 0.21%:lle ja naisista 0.19%:lle. Tämän jälkeen luvut pienenivät merkittävästi: 1995-99 (miehet 0.10%, naiset 0.09%), 2000-2004 (0.12%, 0.10%) ja 2005-2010 (0.11%, 0.11%).

Kirjoittajat pohtivat mahdollisia syitä selkäsairauksien aiheuttamien eläkkeiden puolittumiseen verrattuna vuosiin 1990-94. Lamavuosien aiheuttamaa tilapäistä nousua 1990-94 kirjoittajat pitivät epätodennäköisenä. Selkää kuormittavien töiden vähenemistä ja yleisen koulutustason paranemista he pitivät mahdollisena osatekijänä tässä muutoksessa, mutta ne tuskin selittävät näin nopeaa muutosta. Tutkimusajanjaksoon vaikuttaa useat eläkepoliittiset muutokset ja nämä ovat ilmeisimmät taustalla vaikuttavat tekijät. Vuonna 1986 lanseerattiin ns. yksilöllinen varhaiseläke -järjestelmä, jonka perusteella oli mahdollista jäädä sairauden perusteella varhennetusti eläkkeelle. Ikäraja oli alun perin 55 vuotta ja vuonna 1995 sitä nostettiin 58 vuoteen ja vuonna 2000 edelleen 60 vuoteen. Sittemmin yksilöllinen varhaiseläke peruttiin vuonna 2006. Työkykyä ylläpitävää kuntoutusta uudistettiin vuonna 2004, mikä on saattanut estää työkyvyttömyyseläkkein nousun seurantajakson loppuvuosina.

Tutkimustulokset viittaavat siihen, että lainsäädännöllä ja eläkekriteereillä voidaan merkittävällä tavalla vaikuttaa selkäsairauksista johtuvien työkyvyttömyyseläkkeiden määrään.

Asklöf T, Kautiainen H, Järvenpää S, Haanpää M, Kiviranta I, Pohjolainen T. Disability pensions due to spinal disorders: nationwide finnish register-based study, 1990-2010. Spine. 2014 Mar 15;39(6):503-8.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24384661?dopt=Abstract

Androgeenireseptori (AR) on steroidireseptoriperheeseen kuuluva transkriptiotekijä, joka sitoo solun pinnalla testosteronia tai sen aktiivista metaboliittia, dihydrotestosteronia. Androgeenien sitoutuminen saa aikaan AR:n kolmiulotteisen rakenteen muutoksen ja dimerisaation sekä siirtymisen tumaan, jossa se sitoutuu kohdegeeniensä säätelyalueisiin. AR vaikuttaa yhdessä muiden kohdesolun tumassa olevan transkriptiokoneiston kanssa kohdegeeniensä ilmentymiseen, joko lisäämällä tai vähentämällä sitä.

Androgeeneillä on useita kohdekudoksia, mm. kivekset, munuaiset ja eturauhanen, joita tässä artikkelissa tutkittiin. Eturauhasessa androgeenit säätelevät sekä kudoksen hyvänlaatuista liikakasvua että eturauhassyövän syntyä ja etenemistä. Androgeeneilla on vaikutusta koko kehossa, mutta vaikutukset ovat laadultaan hyvin kudosspesifejä. Kudosspesifisyyden säätelystä tiedetään toistaiseksi vain vähän. Kudosspesifisyyden säätely on kuitenkin ensiarvoisen tärkeä kysymys mm. silloin, kun halutaan esim. lääkkeellä vaikuttaa AR:n toimintaan vain tietyssä kudoksessa.

Päivi Pihlajamaa on tutkinut tätä kysymystä Olli A. Jänteen ryhmässä. He tutkivat AR:n signaloinnin säätelyä kolmessa kudoksessa, munuaisessa, prostatassa ja kiveksessä (epididymis). Käyttäen hyväksi mm. kromatiini-immunopresipitaatiota ja muokattuja AR-molekyylejä (AR cistromes) he onnistuivat löytämään uusia kudosspesifisyttä välittäviä interaktiopartnereita (collaborating factors) AR:lle. Osan näistä ei tiedetty aiemmin liittyvän AR-signalointiin lainkaan.

Hepatocyte nuclear factor-4a (Hnf-4a) oli hiiren munuaissolujen tumassa oleva proteiini, joka avusti AR:ää telakoitumaan oikeisiin kromosomaalisiin kohtiin säätelemään geenien ilmentymistä. Kiveksissä vastaavanlainen telakoituimisen ohjaaja oli activating enhancer binding protein 2a (AP-2a) ja prostatassa taas Forkhead box protein A1 (FoxA1). Kirjoittajat toteavat, että muita interaktiopartnereita on vielä tunnistamatta,

Tulokset on julkaistu arvovaltaisessa molekyylibiologian alan lehdessä Embo Journal. Nämä löydökset tuovat merkittävää selvennystä siihen tapahtumaketjuun, joka ohjaa anrdogeenien vaikutusta solun geeniluentaan eri kudoksissa. Kullakin kudoksella on tumassa siis erilaiset interaktiopartnerit, joiden myötä AR:n vaikutuksetkin ovat erilaisia eri kudoksissa. Näillä tuloksilla on merkitystä lääkevaikutuksen suunnittelussa ja AR:n toimintahäiriöihin liittyvien sairauksien ymmärtämisessä.

 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24451200?dopt=Abstract

Pihlajamaa P, Sahu B, Lyly L, Aittomäki V, Hautaniemi S, Jänne OA.  Tissue-specific pioneer factors associate with androgen receptor cistromes and transcription programs. EMBO J. 2014 Jan 22. [Epub ahead of print]

T-lymfosyyttien niin sanottu large granular lymphocytic (LGL) leukemia on CD8 T-lymfosyyttien tauti, jossa nämä solut lähtevät klonaalisesti ekspansoitumaan eli kasvamaan ilman rajoja. Nämä solut täyttävät veren ja kehittyy leukemia eli “valkoverisyys”. Tähän LGL-leukemiaan liittyy usein myös muiden verisolujen vähenemistä (mm. neutropeniaa) ja autoimmuuni-ilmiöitä kuten nivelreumaa. STAT3 geenin hankinnaisia eli somaattisia mutaatioita kuvattiin ensimmäisen kerran LGL-leukemia potilailla vuonna 2012 (Koskela ym. NEJM 2012;366:1905). STAT3 aktivoivia mutatioita löytyi CD8 T-lymfosyyteistä noin 40%:lla potilaista. Sittemmin STAT5 mutaatioita on löytynyt noin 2%:lla LGL-leukemia potilaista (Rajala ym Blood 2013;121:4541).

STAT-välitteinen signalointi säätelee keskeisesti lymfosyyttien ja muiden valkosolujen aktivaatiota. STAT perheeseen kuuluu ainakin 7 erilaista geeniä. STAT-proteiinien akitvoituminen voi tapahtua usealla tavalla. Esimerkiksi monien sytokiinireseptorien signaalin välitys perustuu siihen, että sytokiinin sitoutuessa reseptoriinsa JAK-kinaasi aktivoituu ja fosforyloi ensin reseptorin sytoplasmisen osan tyrosiineja ja kun STAT-proteiini sitoutuu reseptorin fosfotyrosiineihin, niin JAK-kinaasi sipaisee fosforiosan myös STAT-proteiinissa olevaan tyrosiiniin. Tästä seuraa STAT homodimeerien tai heterodimeerien muodostus, jotka kulkeutuvat tumaan aktivoimaan kohdegeeninsä. STAT-proteiineja voivat aktivoida JAK-kinaasin lisäksi myös muut tyrosiinikinaasit, kuten EGF-reseptori ja c-SRC.

Nyt on julkaistu tutkimus, jossa Kimmo Porkka ja Satu Mustjoki työryhminen ovat analysoineet eksomisekvensoinnilla kolme potilasta, joilla ei ollut STAT3 tai STAT5 mutaatioita. Näiltä potilailta löytyi keskimäärin 11 kpl CD8-positiivisiin LGL -T-lymfosyytteihin rikastuneita somaattisia mutaatioita. Kaikilta löytyi vähintään yksi mutaatio, joka vaikutti suoraan STAT3 signaaliväylään tai muuten T-lymfosyyttien aktivoitumiseen (PTPRT, BCL11B, SLIT2, NRP1). Kaikilla potilailla STAT3 väylä oli aktivoitunut kohonneen RNA- tai proteiiniekspression perusteella. LGL leukemiassa näyttäisi olevan melko laaja kirjo mutaatioita, mutta tähän asti niitä yhdistää STAT-signaaliväylän aktivoituminen.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24317090?dopt=Abstract

Andersson EI, Rajala HL, Eldfors S, Ellonen P, Olson T, Jerez A, Clemente MJ, Kallioniemi O, Porkka K, Heckman C, Loughran TP Jr, Maciejewski JP, Mustjoki S. Novel somatic mutations in large granular lymphocytic leukemia affecting the STAT-pathway and T-cell activation.

Blood Cancer J. 2013 Dec 6;3:e168. doi: 10.1038/bcj.2013.65.

Joka päivä Suomessa noin 40 kansalaista saa aivoinfarktin. Hoitotulokset ovat ratkaiseavasti parantuneet viimeisen 20 vuoden aikana, osittain parantuneen yleishoidon (neurotehohoito) osittain lääkehoidon ansiosta. Aivoinfarktin laskimonsisäinen liutoshoito rTPA:lla (Alteplaasi, rekombinantti kudostyypin plasminogeeniaktivaattori) on ollut Meilahden sairaalassa hoitomuotona vuodesta 1998, yhtenä ensimmäisistä keskuksista maailmassa. Kokemusta on jo karttunut ja terveydenhuollon kansainvälisiä arvioita tekevän Dr Fosterin elokuussa 2013 tekemän vertailun mukaan kuolleisuus Meilahdessa on maailman alhaisimmalla tasolla.

 
Aivoinfarktin liuotushoitopäätös edellyttää multiparametristä arviota, jossa samanaikaisesti otetaan huomioon useita riskitekijöitä. Näitä ovat potilaan ikä ja muut sairaudet sekä niiden lääkitys, halvausoireen kesto ja vaikeusaste, verensokeri, mahdollisen verenpainetaudin hoitotasapaino, sydämen kunto, aivokuvantamisessa havaittava “pienten suonten tauti”, ruumiin lämpö ym. Hoitopäätös on lisäksi tehtävä nopeasti, koska kello tikittää jatkuvasti. Liutoushoidon saa nykyisin Meilahdessa noin 30% päivystyspoliklinikalle saapuvista aivoinfarktipotilaista.

 
Tuoreessa 11 keskuksen tutkimuksessa tutkittiin munuaisfunktion yhteyttä 4780 liuotushoidon saaneen aivoinfarktipotilaan ennusteeseen. Meilahdesta olivat mukana neurologit Turgut Tatlisumak, Jukka Putaala, Elena Haapaniemi ja Ville Artto. Tutkimuksessa käy varsin kiistatta ilmi, että matala munuaisglomeruluksen filtraatiokyky (GFR<60 ml/min/1.73m2) lisäsi kuolleisuutta, aivoverenvuodon riskiä ja huonoa kliinistä toipumista. Tulokset viittasivat jopa siihen, että liutushoito voi heikentää ennustetta niillä potilailla, joilla GFR oli <60. Munuaisfunktio saattaa heijastaa pienten arteriolien kuntoa, niin munuaisessa kuin aivoissakin. Pienten suonten tauti onkin jo aiemmin tunnistettu liutoushoidon varatekijäksi. GFR-määritys näyttäisi olevan halpa ja hyvä lisätyökalu liuotushoitopäätöstä tekevälle lääkärille.

 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24122182?dopt=Abstract
Gensicke H, Zinkstok SM, Roos YB, Seiffge DJ, Ringleb P, Artto V, Putaala J, Haapaniemi E, Leys D, Bordet R, Michel P, Odier C, Berrouschot J, Arnold M,Heldner MR, Zini A, Bigliardi G, Padjen V, Peters N, Pezzini A, Schindler C, Sarikaya H, Bonati LH, Tatlisumak T, Lyrer PA, Nederkoorn PJ, Engelter ST.
IV thrombolysis and renal function. Neurology. 2013 Oct 11. [Epub ahead of print]