Posts

Posted on

Kohdun myomat syntyvät kromosomiräjähdyksellä

Kohdun myomat ovat hyvänlaatuisia kasvaimia, jotka vaivaavat maailmassa miljoonia naisia. Ne aiheuttavat runsaita vuotoja, hedelmättömyyttä ja kivuliaita kuukautisia. Myomia voi kohdussa olla useita eikä tiedetä ovatko ne kaikki erillisiä kasvaimia vai lähtöisin yhdestä kantatuumorista. Vaikka myomat äärimmäisen harvoin kehittyvät leiomyosarkoomiksi, ne assosioituvat joissain tapauksissa munuaissyöpään. Lauri Aaltosen artikkelissa tutkittiin kasvainten koko genomin sekvensoinnilla myoomien geneettisiä muutoksia. Työssä tutkittiin 30 kohdun 38 myoomaa, joiden kontrollina käytettiin kohdun seinämä lihaskudosta.

Saman naisen toisistaan erillisistä myomista löytyi samoja klonaalisia geenimuutoksia. Tämän perusteella toisistaan erillisillä kasvaimilla näyttäisi olevan yhteinen alkuperä. Tämä on tavallista esimerkiksi suolistosyövissä, mutta yllättävä havainto hyvänlaatuisista kasvaimista. Toinen yhteinen tekijä myoomilla ja syövällä on kromotripsis. Siinä kromosomin tai kromosomien joku osa pilkkoutuu äkillisesti useiksi tuhansiksi kappaleiksi, joiden korjaaminen epäonnistuu ja osat liittyvät toisiinsa kaoottisesti. Pilkkoutuessa syntyvien kappaleiden rajat sen sijaan ovat säännönmukaisesti samoissa paikoissa. Kromotripsistä on tähän asti löytynyt ainoastaan pahanlaituisista kasvaimista, niistä ensimmäisenä kroonisesta lymfaattisesta leukemiasta. Aaltosen artikkeli osoittaa, että kromotripsiksen seurauksena syntyy myös hyvänlaatuisia kasvaimia. Lisäksi löydettiin yksittäisiä kromosomin uudelleenjärjestymiä ja yksittäisten geenien mutaatioita (kuten transkriptiokompleksiin kuuluva MED12 syöpägeeni ja fumaraattihydrataasientsyymi Krebsin syklissä).

Löydösten perusteella myomat voivat syntyä joko virheestä solusyklissä ja DNA-virheiden korjauksessa, onkogeenisestä stressistä tai metabolisesta stressistä. Myomien patogeneesin selitysmallin lisäksi tutkimus tarjoaa täysin uusia kohteita myomien hoitoon, mihin tähän asti on ollut tarjolla vain veistä. Artikkelissä käytettyjä geneettisiä metodeja on pakko ihastella: koko genomin sekvenssi 38 kasvaimesta ja niiden päälle sama kontrolleista. Rinnakkaissekvensoinnin keksimisen seurauksena koko genomin sekvensointi onkin muuttumassa ihmiskunnan suurhankkeesta lääketieteellisen tutkimuksen arkipäiväiseksi työkaluksi.

Characterization of Uterine Leiomyomas by Whole-Genome Sequencing. Mehine M, Kaasinen E, Mäkinen N, Katainen R, Kämpjärvi K, Pitkänen E, Heinonen HR, Bützow R, Kilpivaara O, Kuosmanen A, Ristolainen H, Gentile M, Sjöberg J, Vahteristo P, Aaltonen LA. N Engl J Med. 2013 Jun 5. [Epub ahead of print]

Posted on

Varhaisen kasvun vaikutus persoonallisuuteen

Helsinki Birth Cohort Study (HBCS) on nyt jo kuuluisaksi tullut tutkimus, jossa on selvitelty erilaisia terveyteen liittyviä parametreja Helsingissä vuosina 1934-44 syntyneistä henkilöistä. Erityisen tärkeän tästä materiaalista tekee se, että kaikista tutkittavista löytyy tarkat pituus- ja painotiedot synnytyssairaalan, neuvolan ja kouluterveydenhuollon rekistereistä. Syntymäkoon ja varhaisen kasvutavan on aiemmissa tutkimuksissa osoitettu korreloivan merkittävästi sairastavuuteen, kuten sydän-ja verisuonitautien ja tyypin 2 diabeteksen esiintyvyyteen. Yhteyksiä on löydetty myös skitsofrenian, depression ja ahdistuneisuuden riskiin. Geneettisten tekijöiden lisäksi, ja näitä tärkeämpänä, yhteyden syynä pidetään varhaisen ravitsemuksen vaikutusta solujen ja kudosten elinikäiseen ohjelmoitumiseen. Niinpä tässä tutkimuksessa selvitettiin sitä mielenkiintoista mahdollisuutta että syntymäkoko ja lapsuuden kasvu vaikuttaisi myös ihmisen yleisten persoonallisuuspiirteiden kehittymiseen.

Tutkimukseen osallistui n. 2000 HBCS-kohortin edustajaa, jotka täyttivät persoonallisuutta kartoittavan NEO-PI kyselylomakkeen keskimäärin 63 v iässä. Tällä menetelmällä voidaan pisteyttää ihmisen viittä luonteenpiirrettä: ulospäin suuntautuneisuus (extraversion); neuroottisuus (neuroticism); miellyttävyys (agreeableness); kokeilunhalu (openness to experience) ja järjestelmällisyys (conscientiousness). Tulokset osoittavat useita mielenkiintoisia yhteyksiä syntymäkoon ja lapsuuden kasvun sekä näiden ominaisuuksien välillä. Matala (alle 2500 g) syntymäpaino assosioitui selkeästi neuroottisuuteen. Toisaalta korkeampi syntymäpaino liittyi miellyttävyyteen ja nopeampi kasvutapa lapsuusvuosina korreloi positiivisesti ulospäin suuntautuneisuuteen. Mielenkiintoisesti, keskimääräisen syntymäpainon omaavat olivat järjestelmällisempiä kuin pieni- tai suuripainoisina syntyneet. Kokeilunhalu oli ainoa luonteenpiirre, joka ei millään tavalla liittynyt varhaiskasvuun.

Tutkimuksen tulokset antaisivat helposti aihetta monenlaiseen tulkintaan. Lienee kuitenkin parempi, että alaa tuntematon kommentoija ei siihen ryhdy. Joka tapauksessa näyttää yhä ilmeisemmältä että varhainen ravitsemus ja elinympäristö muokkaa ihmistä kokonaisvaltaisella tavalla. Onneksi on selvä, että havainnot perustuvat ainoastaan tilastolliseen yhteyteen. Hyvinkin pienipainoisena syntyvällä lapsella on siis kaikki mahdollisuudet kehittyä ihan miellyttäväksi ihmiseksi!

Trajectories of Physical Growth and Personality Dimensions of the Five-Factor Model. Lahti M, Räikkönen K, Lemola S, Lahti J, Heinonen K, Kajantie E, Pesonen AK, Osmond C, Barker DJ, Eriksson JG.  J Pers Soc Psychol. 2013 May 27. [Epub ahead of print]

Abstract

 

Posted on

Sukupuolierot sydän- ja verisuonitautikuolleisuudessa eri ikäryhmissä

Mikkola TS, Gissler M, Merikukka M, Tuomikoski P, Ylikorkala O. Sex differences in age-related cardiovascular mortality. PLoS One. 2013 May 20;8(5):e63347.

Sydän- ja verisuonisairaudet ovat yleisin kuolinsyy länsimaissa. Miehillä on elämänsä aikana suurempi riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin kuin naisilla, vaikkakin tämä ero on kaventunut viimeisten vuosikymmenten aikana. Epidemiologisten tutkimusten mukaan näyttäisi siltä, että naisten riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin kasvaa vaihdevuosien jälkeen nopeammin kuin samanikäisillä miehillä. Tutkimustulokset ovat kuitenkin osin ristiriitaisia.

Tomi Mikkola, Olavi Ylikorkala ja kumppanit tutkivat sukupuolieroja sydän- ja verisuonitautikuolleisuudessa Suomessa. Aineistona oli Suomen kuolinsyyrekisterin yli miljoona kuolemantapausta vuosilta 1986-2009. Joukossa oli noin 250 000 miesten ja 280 000 naisten sydän- ja verisuonitautikuolemaa. Ikästandardoitu sydän- ja verisuonitautikuolleisuus oli 80%  suurempi miehillä kuin naisilla. 45-54 ikävuoden jälkeen miesten sydän- ja verisuonitautikuolleisuus kasvoi samaa tahtia kuin ei-vaskulaarinen kuolleisuus, kun taas naisilla sydän- ja verisuonitautikuolleisuus kasvoi muuta kuolleisuutta huomattavasti nopeammin 60 ikävuoden jälkeen.

Miesten sydäntautikuolleisuus kohoaa jo melko nuorella iällä, mutta naisilla riski kasvaa voimakkaasti 60 vuoden iässä. Tämä voi olla seurausta 10-20 vuotta aiemmin ilmaantuvista riskitekijöistä. Olisikin tärkeää tunnistaa ja ehkäistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä jo fertiili- ja keski-ikäisillä naisilla.

Posted on

Lääkeaineinteraktioiden ymmärtäminen auttaa välttämään lääkeaineiden sivuvaikutuksia

Lääkeaineiden imeytymiseen vaikuttavat proteiinit ja lääkeaineita metaboloivat entsyymit ovat keskeisessä roolissa lääkkeiden tehoa ja sivuvaikutuksia tutkittaessa. Vaikka näitä voidaan mallintaa in vitro olosuhteissa, ovat kliiniset lääkeainekokeet keskeisessä asemassa tutkittaessa lääkeaineinteraktioita ja edellä mainittujen mekanismien yhteisvaikutuksia. Tällaisten tutkimusasetelmien ansiosta voidaan välttää tiettyjen lääkkeiden yhteisannostelua, nostaa annosta riittävän tehon saavuttamiseksi tai vähentää annostusta sivuvaikutusten välttämiseksi. Akateemisen farmakologisen tutkimuksen tärkeä tehtävä on tutkia erityisesti sellaisten lääkeaineiden interaktioita, johon lääketeollisuus ei tartu, kuten on usein asianlaita patenttisuojasta vapautuneiden lääkeaineiden osalta.

Farmakogenetiikka tutkii perintötekijöiden merkitystä lääkeaineiden tehoon ja turvallisuuteen. Syöpälääkkeiden osalta tehoon vaikuttavat sekä syöpäkasvaimen geenimuutokset että potilaan oma perimä. Jälkimmäisestä on esimerkkinä mm. suomalaisilta noin 2 % puuttuva geeni, joka vaikuttaa rintasyövän hoidossa käytettävän antiestrogeenisen lääkeaineen aktivaatioon (Suomen Lääkärilehti 20/2013 vsk 68, sivu 1472). Kroonisen myelooisen leukemian ja levinneen gastrointestinaalisen stroomatuumorin hoidossa käytettävän imatinibin tiedetään metaboloituvan pääasiassa CYP3A4 entsyymin vaikutuksesta. Kymmenen koehenkilöä käsittävässä randomisoidussa tutkimuksessa annosteltiin imatinibia ja kolesterolilääke gemfibrotsiiliä. Yllättäen gemfibrotsiili laski imatinibin huippuplasmapitoisuuksia, joka selittyy imeytymiseen vaikuttavien influksisiirtäjäproteiinien (OATP1B1 tai OATP1A2) estolla. Lisäksi se laski CYP2C8 välitteistä imatinibin metaboloitumista N-desmetyyli-imatinibiksi.

Nämä tulokset kuvastavat lääkeainemetabolian ja etenkin lääkeaineinteraktioiden monimutkaisuutta. Yksi interaktio lisää pitkään listaan, joka tulee ottaa huomioon useita lääkkeitä kombinoitaessa, jotta vältytään turhilta sivuvaikutuksilta.

Filppula AM, Tornio A, Niemi M, Neuvonen PJ, Backman JT. Gemfibrozil Impairs Imatinib Absorption, and Inhibits the CYP2C8-mediated Formation of its Main Metabolite.Clin Pharmacol Ther. 2013 May 8. doi: 10.1038/clpt.2013.92. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23657159.