Posts

Posted on

Osteoporoosi ja WNT1 signalointi

Osteoporoosi voi kehittyä monenlaisten aineenvaihdunnallisten poikkeavuuksien kautta. Näistä tyypillisimpiä on D-vitamiinin ja kalkin puutos. Osteoporoosi liittyy myös moniin kroonisiin sairauksiin liitännäisilmiönä ja monet lääkeaineet voivat edesauttaa sen kehittymistä. Suomessa arvioidaan olevan 400,000 osteoporoosin kriteerit täyttävää henkilöä ja vuosittain yli 30,000 luunmurtumaa, jossa osasyynä on luun haurastuminen.

Perinnöllinen varhain alkava osteoporoosi on vakava muoto tästä taudista. Outi Mäkitien tutkimusryhmä löysi vallitsevasti periytyvän tautimuodon taustalta WNT1 geenistä Cys218Gly mutaation. Sama geeni on tunnistettu myös toisen luita haurastuttavan taudin, osteogenesis imperfectan taustalta, ja tässä artikkelissa kuvattiin myös toinen WNT1 mutaatio peittyvästi periytyvän osteogenesis imperfectan taustalta. Mutaatiot heikensivät tyypillistä WNT1 signalointia ja hiirillä WNT1 ekspressoitui luuytimessä, erityisesti B-lymfosyytti linjan soluissa ja monissa erilaistuvissa soluissa. WNT1 ekspressiota löytyi myös joistakin luun soluista ja kirjoittavat pitävät todennäköisenä, että WNT1 signalointi hematopoieetisten ja luusolujen välillä on häiriintynyt sekä tässä osteoporoosin muodossa että osteogenesis imperfectassa.

 WNT1 nimi tulee kahdesta lähteestä (lausutaan wint). Ensinnäkin (foneettisesti, ei historiallisesti) se on banaanikärpäsen Wingless geenin homologi. Toiseksi se oli alunperin nimeltään Integration-1 (Int-1) onkogeeni, koska hiirellä mouse mammary tumor virus kykeni integroitumaan tähän geeniin ja aktivoimaan sen, mikä johti rintasyöpään. WNT1 kuuluu laajempaan WNT-geeniperheeseen solun erittämiä liukoisia signalointiproteiineja, jotka ovat kehitysbiologisesti tärkeitä ja säätelevät mm. solujen erilaistumista ja apoptoosia. WNT1 ekspressoituukin erityisesti sikiöaikana ja vain rajoitetusti aikuisiällä. WNT-signalointi vastaanottajasoluun on melko monimutkainen kokonaisuus, käsittäen ensin WNT:n sitoutumisen reseptoriinsa (Frizzled), mikä johtaa usean välivaiheen kautta beta-catenin proteiinin aktivoitumiseen. Beta-catenin toimii WNT-signaloinnissa viestinvälittäjänä tumaan. GSK3b näyttelee tässä prosessissa tärkeää roolia, sillä fosforyloimalla se jarruttaa beta-cateninin vapautumista tumaan silloin kun WNT ei ole sitoutunut reseptoriinsa. Tähän aineenvaihduntaketjuun kohdistuu huomattavaa lääkekehitys aktiviteettia. Jatkossa onkin tärkeää selvittää missä määrin WNT-signalointi liittyy yleisempiin osteoporoosin muotoihin.

Laine CM, Joeng KS, Campeau PM, Kiviranta R, Tarkkonen K, Grover M, Lu JT, Pekkinen M, Wessman M, Heino TJ, Nieminen-Pihala V, Aronen M, Laine T, Kröger H, Cole WG, Lehesjoki AE, Nevarez L, Krakow D, Curry CJ, Cohn DH, Gibbs RA, Lee BH, Mäkitie O. WNT1 mutations in early-onset osteoporosis and osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1809-16.

Posted on

Solukalvolla tapahtuva EphA2-reseptorin proteolyysi säätelee solujen välistä vuorovaikutusta ja syöpäsolujen invaasiota

Syövän etäpesäkkeiden syntyminen edellyttää syöpäsolujen kulkeutumista läpi tyvikalvon ja soluväliaineen muodostaman tilan. Syöpäsolujen invaasio voi tapahtua solurykelminä tai yksittäisinä soluina, jotka ovat muodoltaan joko pitkänomaisia mesenkymaalisia tai pyöreähköjä, amebamaisesti liikkuvia soluja. Efriinireseptorien (Eph reseptorien) on aikaisemmissa tutkimuksissa todettu olevan tärkeitä syöpäsolujen vaeltamisen säätelijöitä, ja niiden vaikutukset kohdistuvat ensisijaisesti solujen välisiin sekä solujen ja soluväliaineen välisiin vuorovaikutuksiin. EphA2-reseptorin ilmentymisen on osoitettu liittyvän useisiin aggressiivisesti eteneviin syöpätyyppeihin.

Tässä tutkimuksessa Kaisa Lehti työtovereineen kuvaa uuden mekanismin, joilla EphA2 säätelee syöpäsolujen välistä vuorovaikutusta ja invaasiota. Tutkittujen rintasyöpäsolujen pinnalla ilmennetään paitsi EphA2-reseptoria myös proteolyyttistä entsyymiä nimeltä membraani tyyppi-1 matriisimetalloproteinaasi (MT1-MMP). Nämä kaksi proteiinia vuorovaikuttavat toistensa kanssa, ja sen seurauksena EphA2-reseptori pilkkoutuu MT1-MMP:n katalysoimassa tapahtumassa spesifisestä kohdasta – fibronektiini tyyppi-III:n alueelta. Proteiinien vuorovaikutus ja EphA2:n pilkkoutuminen tapahtuvat saman solun pinnalla, ja prosessoitu EphA2 siirtyy solun sisään, mikä puolestaan aktivoi solunsisäisiä signalointireittejä, mm. Src:in ja RhoA:n aktivoitumisen kautta. Näiden tapahtumien seurauksena syöpäsolujen välinen vuorovaikutus heikkenee, solut irtoavat toistaan ja muotoutuvat yksittäisiksi invasiivisiksi syöpäsoluiksi. Viljellyissä soluissa saadut tulokset varmistettiin vielä in vivo -olosuhteissa, joissa osoitettiin EphA2:n proteolyysin seurauksena lisääntynyt yksittäisten syöpäsolujen invaasio ympäröivään stroomakudokseen ja selvästi suurentunut kertyminen imusolmukkeisiin.

Tämän erittäin monipuolisen ja huolellisesti tehdyn työn tulokset osoittivat, että EphA2:n ja MT1-MMP:n välinen vuorovaikutus on biologisesti tärkeä mekanismi, jolla säädellään syöpäsolujen invasiivista potentiaalia. Tuleva tutkimus näyttänee, missä määrin nämä tapahtumat voivat olla uuden lääkekehityksen kohteita.

EphA2 cleavage by MT1-MMP triggers single cancer cell invasion via homotypic cell repulsion. Sugiyama N, Gucciardo E, Tatti O, Varjosalo M, Hyytiäinen M, Gstaiger M, Lehti K. J Cell Biol 201: 467–484, 2013.

Posted on

Harvinaisten sairauksien rekisteritutkimus näyttää voimaansa: valtimo-laskimo fistelipotilaiden pitkäaikaisselviytyminen 1944 – 2006

EU arvioi 30 miljoonan eurooppalaisen kärsivän harvinaisista sairauksista, minkä mukaan laskien Suomessa tällaisia potilaita olisi yli 200.000. Näistä yksittäisinä harvinaisista sairauksista ja niiden taudinkulusta ja hoidosta on hyvin vähän tietoa, vaikka potilaiden hyvä hoito edellyttää tuota tuntemusta. Harvinaisten sairauksien taudinkulkutietojen kerääminen tarkkoihin rekistereihin on ainoa keino, jolla tuntemusta voidaan kehittää. Suomessa tutkimukseen on hyvät lähtökohdat erinomaisten väestörekisterien ja kattavan terveydenhuoltojärjestelmän vuoksi.

Aivojensisäisten kovakalvon valtimo-laskimo fistelien (DAFV, intracranial dural arteriovenous fistula) esiintyvyys maassamme on 0.51/100.000, ja ne voi lukea siis harvinaisten sairauksen piiriin. DAFV:iin liittyy tyypillisesti keskuslaskimoveritulppa. Mika Niemelän tutkimusryhmä keräsi tietoa näiden potilaiden selviytymisestä  käyttäen hyväkseen sekä väestö- että potilasrekisterejä,  ja erikoiskirurgiaa vaativien potilaiden hoidon keskittymistä yliopistosairaaloihin. Vuosilta 1944-2006 löytyi 227 DAFV potilasta Kuopion ja Helsingin Yliopistollisten keskussairaaloiden aineistoista, ja heidän terveyttään seurattiin kuolemaan tai vuoteen 2009 saakka.

Tutkija Anna Piipon johdolla ryhmä totesi, että DAFV potilaiden kuolleisuus oli ensimmäisen vuoden aikana kohonnut väestöön nähden, ja näistä 45% selittyi hoitokomplikaatioilla.  Näiden yleisyys oli Suomessa korkeintaan yhtä yleistä kuin mitä tätä pienemmissä aineistoissa on kuvattu. Kokonaispotilasryhmän kuolleisuus ei ensimmäisen vuoden selviytymisen jälkeen eronnut muusta väestöstä. Yllättäen vuotokomplikaatiot olivat harvinaisia. Kuitenkin sellaisilla potilailla, joiden tautiin liittyi kortikaalinen laskimovirtaus (CVD, central venous drainage) ja siten aggressiivisempi tauti, väestöä korkeampi kuolleisuus jatkui 7 vuotta manifestaation jälkeen, mutta selittyi vain osittain taudin vaikeusasteella. Tutkijat havaitsivat, että CVD- potilaiden kuolevuus muihin sydän- ja verisuonisairauksiin oli väestöä korkeampi, vaikka kellään tutkimukseen osallistuneella ei ollut todettu veren hyytymishäiriöitä ja veritulppariskiä.

Tämä tutkimus on tärkeä, sillä se suuntaa hoitoa ja seurantaa riskipopulaatioon, ja tutkimusta verisuonisairauksien ja DAFV mekanismien yhteyteen.  Se myös korostaa rekisteritutkimuksen tärkeyttä harvinaisten sairauksien tuntemiseksi.

Posted on

Vauvaiässä ohjelmoituu aineenvaihdunnan vaste syömiselle

Laajat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet kiistatta, että alhainen syntymäpaino on riskitekijä monille sairauksille kuten sydän- ja verisuonitaudit sekä aineenvaihdunnan sairaudet. Sen sijaan on jäänyt epäselväksi, miten alhainen syntymäpaino aiheuttaa nämä riskit. Johan G. Erikssonin ohjaamassa tutkimuksessa tartuttiin tähän kysymykseen. Tutkimukseen kutsuttiin terveitä 65-75-vuotiaita henkilöitä, jotka olivat mukana Helsinki Birth Cohort-tutkimuksessa. Heistä puolet edusti ensimmäisen vuoden hitaita kasvajia ja puolet normaalisti kasvaneita verrokkeja. Tutkittaville syötettiin standardoituja, erityyppisiä aterioita, joiden jälkeen mitattiin aineenvaihdunnan reaktioita (plasman glukoosin, insuliiinin, TAG:n tasoja) ja ruokahaluun vaikuttavien aineiden kuten greliinin ja PYY:n tasoja. Ryhmien erot olivat vielä vanhuusiässä dramaattisia. Vauvana hitaasti kasvaneiden insuliinivaste oli 1.5 – kertainen kontrolleihin verrattuna. TAG:n osalta ero oli myös selvä (34-39 %:sesti kohonneet tasot). Ruokahaluhormoni PYY:n tasot olivat hitaasti kasvaneilla selvästi korkeammat kuin kontrolleilla, ateriatyypistä riippuen ero oli 44 tai 115 %. Sen sijaan glukoonin tasoissa ei ollut eroja.

Johtopäätökset ovat yllättäviä mutta selviä. Vauvaiällä ohjelmoituu aineenvaihdunnan vasteet syömiselle ja hormonitasot ruokahalua säätelevässä järjestelmässä. Tämä ohjelmointi näkyy vielä vanhuusiässä. Vauvaiässä hitaasti kasvaneet ylireagoivat vielä vanhuksina erittämällä aterian jälkeen runsaasti ruokahaluun vaikuttavia hormoneja kuten PYY. Vastaava  ylireagointi insuliinierityksessä saattaa selittää pienten vastasyntyneiden suurentunutta sydän- ja verisuonitautien riskiä.

Perälä MM, Kajantie E, Valsta LM, Holst JJ, Leiviskä J, Eriksson JG.
Early growth and postprandial appetite regulatory hormone responses.
Br J Nutr. 2013 Apr 19:1-10.