Posts

Posted on

Astman alttiusgeenien väliset yhteydet

Monitekijäisten kansantautien riskitekijöiden genominlaajuiset kartoitukset suurilla potilasmateriaaleilla (”GWAS studies”) ovat nopeasti lisääntyneet teknologioiden kehittymisen myötä. Näiden kautta on tunnistettu lukuisia riskigeenejä, joiden yksittäinen selitysosuus on kuitenkin useimmiten hyvin pieni. Suuri haaste onkin oppia tämän tilkkutäkin pohjalta ymmärtämään sairauden biologisia ydinmekanismeja. Tätä varten pitää ymmärtää geneettisten riskivarianttien toiminnallinen vaikutus solu- kudos- ja systeemitasolla. Ilmeistä on, että monet alttiusgeenit saattavat itse asiassa liittyä samaan mekanismiin eri tasoilla. Viikon julkaisu, jonka takana on Karoliinisen instituutin ja Meilahden kampuksen ekstensiivinen yhteistyö, edustaa hyvin modernia lähestymistapaa riskigeenien toiminnallisen merkityksen tutkimuksessa.

Tutkimuksessa on selvitetty kahden astman alttiusgeenin välisiä yhteyksiä. Kyseessä ovat Retinoic acid receptor-related orphan receptor alpha (RORA) ja Neuropeptide S receptor 1 (NPSR1). Tutkimuksen lähtöhypoteesi oli, että RORA voisi transkriptionaalisesti säädellä NPSR1:n toimintaa ja että geenit osallistuisivat yhteiseen säätelyjärjestelmään. Geneettisellä tasolla yhteys selvisi mm. siten, että useat RORA:n SNP:t assosioituivat astman riskiin, mutta kaikkien näiden kohdalla yhteys oli riippuvainen samanaikaisesti esiintyvästä NPSR1 variantista. Toiminnallisia yhteyksiä selvitettiin edelleen solumalleilla ja NPSR1-poistogeenisillä hiirillä. Tällöin havaittiin mm., että tutkittavat geenit osallistuivat kellonajan mukaan säätyviin sirkadiaalisiin säätelyjärjestelmiin.

RORA ja NPSR1 ovat tämän tutkimuksen perusteella toistensa suhteen epistaattisia. Tämä tarkoittaa sitä, että RORAn riskivariantit ovat riippuvaisia NPSR1:n riskivarianteista, ja todellinen sairauden riski syntyy siis geenien yhteisvaikutuksesta. Mielenkiintoista on se, että RORA on kellogeeni, joka voi osaltaan selittää astmaoireilun rytmisyyttä. Tutkimus havainnollistaa myös hyvin, kuinka valtava työsarka on edessä ennen kuin astman ja muiden polygeenisten sairauksien geneettisen alttiuden biologiset mekanismit ymmärretään. Toisaalta, optimistinen ennuste voisi olla, että tässä työssä tullaan näkemään ”lumipalloefekti” kun suuren palapelin palaset alkavat kiihtyvällä vauhdilla loksahdella paikoilleen.

Acevedo N, Sääf A, Söderhäll C, Melén E, Mandelin J, Pietras CO, Ezer S, Karisola P, Vendelin J, Gennäs GB, Yli-Kauhaluoma J, Alenius H, von Mutius E, Doekes G, Braun-Fahrländer C, Riedler J, van Hage M, D’Amato M, Scheynius A, Pershagen G, Kere J, Pulkkinen V.: Interaction between Retinoid Acid Receptor-Related Orphan Receptor Alpha (RORA) and Neuropeptide S Receptor 1 (NPSR1) in Asthma. PLoS One. 2013;8(4):e60111. doi: 10.1371/journal.pone.0060111. Epub 2013 Apr 2.

Posted on

Suvuittain esiintyvä eteisvärinä ja liitännäissairaudet

Yli kolmekymmentä prosenttia eteisvärinöistä ilmaantuu potilaille, joilla ei ole ilmeistä sydänsairautta. Noin kolmasosa alle 60-vuotiailla muuten terveillä potilailla esiintyvistä, itsenäisistä eteisvärinöistä esiintyy suvuittain. Suvuittain esiintyvän itsenäisen eteisvärinän perinnöllinen tausta on pitkälti tuntematon ja kliiniset ominaisuudet karakterisoimatta.

Raija Jurkko, Lauri Toivonen ja kumppanit tutkivat suvuittain esiintyvän eteisvärinän kliinisiä ominaisuuksia ja eteisvärinää laukaisevia tekijöitä 17 suvussa.  Yhteensä identifioitiin 59 eteisvärinäpotilasta, joista 52:lla todettiin itsenäinen eteisvärinä. Eteisvärinän alku liittyi 35%:lla potilaista eteisperäisiin lisälyönteihin, joka on huomattavasti vähemmän kuin aiemmissa itsenäistä eteisvärinää karakterisoineissa tutkimuksissa. Kolmessakymmenessä prosentissa tapauksista kyseessä oli joko vagaalinen, sykkeen hidastuessa alkava, tai sympatikotoninen, sykkeen nopeutuessa alkava eteisvärinä. Mielenkiintoista kyllä, kahdessa kolmasosassa suvuista eteisvärinän laukaiseva tekijä oli samanlainen kaikilla suvun jäsenillä. Poikkeavaa eteis-kammiojohtumista todettiin kahdessa suvussa, sinussolmukkeen toimintahäiriötä kahdessa ja molempia kolmessa suvussa. Muina liitännäissairauksina todettiin dilatoivaa kardiomyopatiaa ja äkkikuolemia kolmessa suvussa.

Suvuittain esiintyvän itsenäisen eteisvärinän voivat laukaista monenlaiset tekijät, mutta laukaiseva tekijä on usein sama kaikilla suvun jäsenillä. Näissä suvuissa esiintyy eteisvärinän lisäksi myös muita rytmihäiriöitä ja kardiomyopatiaa.  Positiivinen sukuanamneesi voi siis olla varoitusmerkki laajemmasta sydänpatologiasta potilaalla, jolla on itsenäinen eteisvärinä. Suvuittain esiintyvän itsenäisen eteisvärinän tarkka karakterisointi avaa mahdollisuuksia myös tämän ominaisuuden perinnöllisen taustan selvittämiseksi.

 Jurkko R, Palojoki E, Huttunen H, Holm C, Lehto M, Heliö T, Swan H, Toivonen L. Characteristics of atrial Fibrillation and Comorbidities in Familial Atrial Fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2013 Feb 27. doi: 10.1111/jce.12127. [Epub ahead of print]

Posted on

Geenitestauksen psykososiaaliset vaikutukset

Aktan-Collan K, Kääriäinen H, Järvinen H, Peltomäki P, Pylvänäinen K, Mecklin JP, Haukkala A. Psychosocial consequences of predictive genetic testing for Lynch syndrome and associations to surveillance behaviour in a 7-year follow-up study. Fam Cancer. 2013 Mar 20. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23512527.

Lynchin syndrooma (perinnöllinen ei-polypoottinen kolorektaalisyöpä, HNPCC) on yleisin periytyvä suolistosyöpä (1-5% kaikista kolorektaalisyöpä potilaista). DNA-korjausentsyymien MLH1 ja MSH2 mutaatiot ovat tavallisin taustalta löytyvä taudin syy. Mutaation omaava henkilö sairastuu kolorektaalisyöpään keskimäärin 20 vuotta aiemmin kuin muu osa väestöä, ja myös mm. kohdun runko-osan ja mahalaukun syövät ovat yleisempiä mutaatioiden kantajilla. Aina kun alle 50 vuotias henkilö sairastuu kolorektaalisyöpään, tulisi harkita mutaatiotutkimuksia.

Lynchin syndrooma sukujen tunnistaminen on olennainen osa perinnöllisten syöpien ehkäisyä, koska vain näin voidaan mutaation kantajat tunnistaa ja saattaa seurannan piiriin. Kun potilaan geenivirhe on paikannettu, voidaan riskihenkilöille tarjota perinnöllisyysneuvontaa ja geenitestimahdollisuutta. Geenimuutoksen kantajille voidaan puolestaan tarjota kolonoskopiaseurantaa, joka vähentää suolistosyövän ilmaantuvuutta ja kuolleisuutta (Järvinen HJ ym. J Clin Oncol. 2009 27:4793-7). Toiminnan hyöty perustuu myös siihen, että mutaatiovapaat henkilöt voidaan vapauttaa turhista seurantatutkimuksista. Tässä tutkimuksessa on selvitetty, millaisia psykososiaalisia vaikutuksia testaaminen aiheuttaa mutaatiopositiivisissa ja negatiivisissa henkilöissä. Tämän nimenomaisen tutkimuksen ansiot ovat suhteellisen suuri kyselytutkimukseen osallistuneiden määrä (62 mutaation kantajaa ja 146 ei-mutatoitunutta henkilöä) ja toistaiseksi pisin julkaistu tutkimusaika (seitsemän vuotta).

Mutaation kantajat olivat huolestuneempia syöpäriskistä, mutta aliarvioivat sen merkitystä. Tämä ei onneksi vaikuttanut heidän halukkuuteensa osallistua kolonoskopiaseurantaan. Itse asiassa kaikki mutaation kantajat kolonoskopoitiin, joskin osalla (17%) suositeltu kolmen vuoden seurantaintervalli ylittyi. Ainoa parametri, joka ennusti seurannan ei-optimaalista toteutumista liittyi kuoleman pelkoon yksi kuukausi geenitestin jälkeen. Ei-mutatoituneilla henkilöillä tyytyväisyys testin tekemiseen oli suurempi, joskin he olivat epäilevämpiä testin validiteetin suhteen. Itse asiassa näistäkin henkilöistä 16% päätyi kolonoskopiaan, ja tämä oli suositumpaa niiden henkilöiden keskuudessa, jotka epäilivät geenitestin osuvuutta. Koko seuranta-ajan sekä mutaation kantajat että ei-mutatoituneet olivat erittäin tyytyväisiä siihen, että olivat testiin osallistuneet, joka oli seitsemän vuoden kohdalla 96% (ei-mutatoituneet) ja 89% (mutaation kantajat). Ehkä hieman yllättävää oli se, ettei kukaan vastanneista ilmoittanut käyttäneensä psykologista/psykiatrista tukea. Tämä saattaa ilmentää Lynchin syndroomaan liittyvää seurannan ja hoidon tehokkuutta.

Posted on

Tupakointi lisää systeemisen lupus erytematosuksen (SLE) riskiä.

Keuhkojen rooli autoimmuuni T-lymfosyyttien lymyily ja kypsymispaikkana on vastikään tunnistettu (Odordi ym. Nature 2012;488:675-9). Tupakointi usein aiheuttaa kroonista keuhkoputken tulehdusreaktiota, minkä on arveltu lisäävän autoimmuunisolujen aktiviteettia. Tupakointi tunnistettiin reumafaktori positiivisuuden riskitekijäksi jo vuonna 1990 mini-Suomi tutkimuksessa (Tuomi T ym. Ann Rheum Dis 1990; 49:753) ja sittemmin havaittiin, että tupakointi lisää seropositiivisen nivelreuman riskiä jopa 3-kertaiseksi (Heliövaara ym. J Rheumatol 1993;20:1830-5). Viime vuosina tupakointi on tunnistettu myös MS-taudin riskitekijäksi.

Systeemisen lupus erytematosus (SLE) on reumatautien kirjoon kuuluva sairaus, johon liittyy autoimmuunireaktio useata elinjärjestelmää kohtaan. Tyypillisiä ovat ihomuutokset (esim. punahukka, poskipäiden perhosihottuma), joka tulee taudin iskiessä ihon tyvikalvoon. Usein esiintyy myös niveltulehduksia, valkosormisuutta (raynaud’n oire), munuaistulehdusta, sydämen ja keuhkopussiin tulehdusta, suun limakalvon aftoja ja neuropsykiatrisia oireita kuten muistin heikkenemistä.

Tupakoinnin yhteydestä SLE:hen on aiemmin jonkin verran ristiriitaisia tuloksia, ja tulosten luotettavuutta heikentää kirjavien vertailuaineistojen käyttö. Reumatologit, ylilääkäri Heikki Julkunen ja professori Marjatta Leirinsalo-Repo, ovat pyrkineet tekemään HUS-piirin metropolialueella kunnollisen tapaus-verokkitutkimuksen (223 potilasta, 1538 verrokkia). Tässä tutkimuksessa verrokit kaltaistettiin SLE-tapausten kanssa paitsi iän, sukupuolen ja asuinpaikan suhteen, niin myös useiden sosioekonomisten muuttujien ja parisuhdestatuksen suhteen. Tupakointi on yleisempää eronneilla ja sinkuilla sekä vähemmän koulutetuilla ja vähemmän ansaitsevilla ihmisillä. Monista aiemmista tutkimuksista poiketen tämän tutkimuksen ansiona on nimenomaan näiden sekoittavien tekijöiden huomioiminen.

Tulokset viittaavat siihen, tupakointi on todellinen SLE:n riskitekijä sekä naisilla että miehillä. Tämä tuli esiin, jos oli ylipäänsä koskaan tupakoinut (odds ratio OR, 1.65, 95%CI 1.17-2.33), jos oli tupakoinut >100 kertaa (OR 1.46, 95%CI 1.07-1.98) tai jos oli tupakoinut päivittäin yli vuoden ( OR 1.45, 95%CI 1.07-197).

Tupakoinnin vaikutus SLE:n riskiin näyttäytyy hieman heikomapana kuin seropositiiviseen nivelreumaan, mutta suunnilleen samansuuruisena kuin mitä on raportoitu MS-taudissa. Kirjoittajat pohtivat todennäköisimmäksi mekanismiksi juuri yllä mainittua tupakoinnin ylläpitämää keuhkojen tulehdusreaktiota. Lista tupakoinnin riskeistä sen kun pitenee.’

Ekblom-Kullberg S, Kautiainen H, Alha P, Leirisalo-Repo M, Julkunen H. Smoking and the risk of systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2013 Mar 21. [Epub ahead of print]