Korkea veren kolesterolipitoisuus on tunnettu sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Yli puolella suomalaisista on liian korkea kolesteroli ja siihen käyttää lääkitystä jo noin 700 000 kansalaista. Erityisessä vaarassa ovat sellaiset henkilöt, joilla on hyperkolesterolemialle altistava perintötekijä, mutta elintavoilla on myös suuri merkitys.
”Paha” kolesteroli eli LDL sitoutuu maksasolun pinnalla olevaan LDL-reseptoriin (LDLR), jolloin pienempi osuus sitä on haitallisena verenkierrossa. Suuri määrä LDLR:ää on siis hyödyksi ja sen pieni tuotanto tai toiminta taas riskitekijä.
Alun perin afrikkalaisista perimää kantavilla henkilöillä on muutama vuosi sitten löydetty suojaavia perintötekijöitä PCSK9 -geenissä. Näiden geenimuotojen kantajien maksasolujen LDLR- määrä on lisääntynyt ja heidän verensä kolesterolipitoisuus vastaavasti pienentynyt. Hyödyllinen PCSK9-muutos pienentää veren LDL- pitoisuutta noin 40 %, ja näistä löydöksistä saatiin idea myös lääkkeenä annettavien PCSK9 inhibiittorien kehitykselle.
Tyypillinen hyödyllinen PCSK9-geenin muutos on yhden yksittäisen DNA-emäksen vaihtuminen, jonka vuoksi PCSK9:ää syntyy paljon vähemmän tai ei ollenkaan. Genetiikassa puhutaan stop- tai nonsense- muutoksista, jotka aiheuttavat geeniin ennenaikaisen lopetuskoodin esimerkiksi muuttamalla tryptofaanin TGG– koodin TGA:ksi.
Synnynnäiset geenimuutokset löytyvät ihmisen jokaisesta solusta, vaikka ne usein aiheuttavat vaikutuksia vain joissain elimissä tai kudoksissa. Tämä koskee yhtä lailla haitallisia tautimutaatiota kuin hyödyllisiäkin muutoksia. PCSK9- geenin kolesterolia alentavien missense-muutosten ei kuitenkaan tiedetä aiheuttavan terveysongelmia missään kudoksessa, mikä tekee ne kiinnostavaksi mahdollista terapiaa ajatellen (ja herättää samalla kysymyksen geenin tarpeellisuudesta).
Yksittäisten emästen muokkaus ja tarkka muuttaminen on tullut mahdolliseksi CRISPR-geenisaksien eri versioiden kehityksen myötä. Uudet ”emäseditorit” ovat turvallisempia kuin vanhemmat geenisakset, ja niitä käyttämällä voidaan tehdä esimerkiksi juuri G>A emäsmuutos yhteen kohtaan ilman DNA:n katkaisua tai muita havaittavia oheismuutoksia. Tällaisella tekniikalla on kahdessa eri tutkimusryhmässä aikaansaatu koe-eläinten, eli hiirten ja makakiapinoiden PCSK9-geeniin missense-muutoksia ja tuloksena on selkeä, jopa 60 % kolesterolipitoisuuden lasku.
Molemmissa alla olevissa tutkimuksissa geenityökalut annettiin kertainfuusiona, ja niiden vaikutus nähtiin pääasiassa maksan soluissa, mikä riitti kolesterolin laskuun, mutta ei aiheuta sukusolujen eli perinnöllisen muutoksen syntyä. Menetelmä ei myöskään aiheuttanut terveysongelmia neli- tai kaksijalkaisille.
In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates
In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels
Eläinkokeiden hyvien tulosten perusteella on nyt edetty kliinisen vaiheen kokeisiin. Kesällä 2022 on Uudessa Seelannissa alkanut potilaskoe hyperkolesterolemiaa sairastavilla ihmisillä, joissa testataan emäseditorien käyttöä 44:llä potilaalla. Verve-biotekniikkayrityksen lääkekokeista odotetaan tuloksia vuonna 2024, jolloin ehkä tiedetään, voidaanko elämänmittaisista kolesterolilääkityksistä joskus päästä eroon.
Hyödyllisiä geenimuotoja on monia muitakin, ja samanlaista strategiaa käyttämällä niitä voidaan siirtää uudenlaisina geenihoitona. Ensin täytyy toki tietää, että muutokset ovat varmasti hyödyllisiä, mikä vie oman aikansa.
dosentti, Helsingin yliopisto, perinnöllisyyslääkäri, HUS