Diabeteskin paranee soluilla

WHO:n laskujen mukaan maailmassa on jo lähes 500 miljoonaa diabeetikkoa, joista tyyppi 1:tä eli yleensä nuorena alkavaa tautia sairastaa lähemmäs kymmenen miljoonaa ihmistä. Yksi heistä on Brian Shelton, jonka elämässä tapahtui puoli vuotta sitten radikaali käänne parempaan. Hän sai soluhoitoa, joka ainakin tähän mennessä on toiminut moitteettomasti.

Kuten tunnettua, diabetes aiheutuu sokeriaineenvaihdunnan häiriöistä. 1-tyypin tauti vaatii haiman betasolujen tuhoutumisen vuoksi insuliinihoitoa heti, mutta muissakin muodoissa nämä solut yleensä huononevat, jolloin sairaus vaatii insuliinin käyttöä. Insuliini keksittiin aika tarkkaan sata vuotta sitten ja sen käyttö lääkkeenä on pelastanut satoja miljoonia ihmisiä. Tärkeytensä vuoksi insuliini oli myös ensimmäinen kaupallinen yhdistelmä-DNA -tekniikalla eli bakteereissa rekombinanttimenetelmällä valmistettu proteiini, jonka tuotto onnistui vuonna 1978, heti seuraavana pienikokoisella somatostatiiniproteiinilla tehdyn ensikokeilun jälkeen.

Kehomme säätelee hyvin tarkasti veren glukoosisokerin tasapainoa, ja sen poikkeamat aiheuttavat ongelmia joskus nopeastikin. Ylimääräisen, kehon ulkopuolelta tulevan lääkkeen käyttö voi sen vuoksi olla vaikeaa, vaikka nykyiset mittaus- ja annostelulaitteet ovat nostaneet diabeteksen hoidon tarkkuuden paljon aikaisempaa paremmalle tasolle. Brian Sheltonin elämä oli sokeriarvojen heittelyn vuoksi ainaista tasapainoilua ja varuillaan oloa. Hän oli esimerkiksi päätynyt onnettomuuksiin ja joutunut jäämään pois töistä vaikeiden hypoglykemioiden eli alhaisten sokeriarvojen aiheuttamien pyörtymisten vuoksi.

Haiman betasolu on mestari mittaamaan veren glukoosipitoisuutta ja käynnistämään insuliinin erityksen, kun verensokeri nousee, mutta osaa myös sulkea sen ennen kuin sokeriarvo laskee liian alas. Tämän vuoksi diabeteksen hoidon haaveena on ollut uusien betasolujen luominen tuhoutuneiden tilalle, jolloin insuliinin eritys seuraisi veren glukoositasoa tarkasti normaalin elämän ruokailun ja paastoaikojen mukaan. Haimasaarekkeiden siirto luovuttajalta toimii juuri näin, mutta näitä vainajilta saatavia kudoksia on hyvin niukasti saatavilla. Elin- ja kudossiirtoihin liittyy lisäksi muita riskejä ja haittoja.

Ihmisen monet erilaistuneet solut, kuten betasolut, eivät juurikaan lisäänny. Uusien betasolujen valmistusta kantasoluista on yritetty ja tulevaisuuden soluhoidoista on puhuttu parisenkymmentä vuotta. Tätä kehitystyötä on tehty monessa eri laboratoriossa, mm. Helsingin yliopistossa käyttämällä monikykyisiä alkion (ES) sekä indusoituja pluripotentteja (iPS) kantasoluja. Näiden kahden linjan erona on se, että ES-solut ovat peräisin varhaisesta alkiosta, kun taas iPS-soluja voidaan saada henkilön omista soluista, yleensä ihosta. Molempia voidaan kasvattaa mittavia määriä ja kumpiakin on onnistuttu erilaistamaan insuliinia tuottaviksi, kehon sokeritasoon reagoiviksi betasoluiksi.

Vaikka kantasolulääketiede alkaa nyt todella lunastaa lupauksiaan, sekä ES- että iPS- soluperäisten betasolujen käyttöön liittyy edelleen haasteita. ES-solut ovat peräisin hedelmöityshoitojen ylijäämäalkioista, mikä on toisille eettinen ongelma. Ne ovat myös vastaanottajalleen vierasta kudosta, minkä vuoksi saajan elimistö hylkii niitä, jollei immuunivastetta hiljennetä lääkityksellä tai kapseloimalla siirtosolut niitä suojaavaan materiaaliin. iPS-solujen valmistaminen yksittäin jokaiselle vastaanottajalle taas tulee erittäin kalliiksi ja on hankala tehdä suuressa mittakaavassa. Kaupalliset intressit ovat kuitenkin valtavat: diabeteksen hoidon on arvioitu maksavan yli biljoona eli miljoona miljoonaa dollaria vuodessa.

Ainakin kaksi miljardiluokan yritystä on aloittanut kantasolujen käytön potilaskokeet diabeteksen hoitoon. ViaCyte Inc. käyttää ihon alle sijoitettavaa ”solutaskua” ja Vertex Pharmaceuticalsin solutuote injisoidaan maksan porttilaskimoon, jolloin solut muodostavat maksan sisään pieniä insuliinia tuottavia saarekkeita. Brian Shelton oli tämän kokeen ensimmäinen potilas. New York Timesin haastattelussa hän kertoi ensimmäisestä illastaan sairaalasta päästyään:

”Tulin kotiin ja mittasin veren sokerin, joka oli normaali. Sitten söimme illallista, ja mittasin sokerin uudestaan. Se oli edelleen normaali, ja minä aloin itkeä.”

Kirmo Wartiovaara
dosentti, Helsingin yliopisto, perinnöllisyyslääkäri, HUS

 

Lue lisää:

Kantasoluportaalista löydät tietoa kantasoluista, kantasolututkimuksesta ja kantasoluhoidoista suomeksi, ruotsiksi ja englanniksi.

Ihmisen genomitieto täyttää 20 vuotta

Viiden viikon ikäinen Jimmy (ei oikea nimi) tuotiin sairaalaan vaikeiden aivo-oireiden vuoksi. 10 vuotta aiemmin hänen vanhempi sisaruksensa oli kuollut alle vuoden ikäisenä samankaltaisesti alkaneeseen enkefalopatia-aivosairauteen, joten vanhemmat olivat ymmärrettävästi hyvin peloissaan. Pikkuvauvan enkefalopatian taustalla voi olla monia eri syitä, muun muassa 1 500 eri geneettistä sairautta, joita voidaan hoitaa eri tavoin. Niin kauan kun syy ei ole tiedossa, mahdollisia tarkempia ja kohdennettuja lääkityksiä ei voida kokeilla arvailemalla, vaan hoito keskittyy oireiden, kuten epilepsian hallintaan.

Jimmyn onneksi ihmisen koko genomin sekvensoinnin eli Human Genome Projectin (HGP) valmistuminen täytti tänä vuonna jo 20 vuotta (1). 1990-luvulla alkanut projekti oli valtava monien keskuksien yhteinen saavutus. Toisaalta se oli vasta uuden kehityksen alkusoittoa. Ensimmäisten sekvensoitavien (DNA-rakenteen selvittäjä James Watsonin ja sekvensointiyritys Celeran johtaja Craig Venterin) genomien läpilukeminen maksoi arviolta miljardin. Nykyään se on noin miljoona kertaa halvempaa, ja samanlainen kehitys on tapahtunut menetelmien nopeudessa.

Epävirallinen ennätys voitiin ehkä nähdä Jimmyn hoidossa, kun hänestä sekä molemmista vanhemmista iltapäivällä kello 15.52 otetusta verinäytteestä oli sekvensoitu kaikkien genomit seuraavan aamun kello 06.30 mennessä. Tulos käsiteltiin potilaskokouksessa kello 08.23 ja onneksi sen tulkinta oli melko selvä, joten sekvensoinnin perusteella tilattu hoito aloitettiin kello 12.13 – siis verinäytteen oton jälkeisenä päivänä! Tarkat kellonajat löytyvät NEJM:n artikkelista (2), jossa kuvataan tapahtuma uuden genomilääketieteen saavutuksena, jota se toki onkin.

Jimmyn vaikea aivosairaus johtui B1-vitamiinin eli tiamiinin puutteesta, jonka taustalla olleet harvinaiset perinnölliset geenivirheet löytyivät perheen DNA:ta tutkimalla. Diagnoosiin johtivat Jimmyltä löytyneet tunnetun tautigeenin kaksi muutosta, joista toinen periytyi äidiltä ja toinen isältä. Selvitettyyn tautiin oli onneksi olemassa täsmälääke, ja pikkupotilas oli oireeton jo samana iltana. Vain kymmenen vuotta aiemmin saman syyn takia lapsensa menettänyt perhe sai nyt Jimmyn terveenä kotiin parin päivän päästä. Edistyksen ja tiedon lisääntymisen taustalla on valtava tekninen kehitys DNA-sekvensoinnissa, jossa suurena osana on massiivisen rinnakkaissekvensoinnin menetelmä. Brittiläiset Shankar Balasubramanian ja David Klenerman pokkasivat tämän metodin luomisesta vuoden 2020 Millennium -teknologiapalkinnon (3).

HGP-projektilla ja edelleen koko ajan tarkentuvalla ihmisen koko genomin selvityksen tuloksilla on useita merkityksiä. Perustavanlaatuisin niistä lienee ihmislajin oman ja erityisen DNA-sekvenssin selvittäminen osana biologian tutkimusta ja lajien välisten erojen tai samankaltaisuuksien kuvausta. DNA-tieto kertoo eri eliöiden sukulaisuuksista, evoluutiosta ja ajan myötä kehittyneistä uusista biologisista piirteistä. Samalla se antaa tietoa esimerkiksi ympäristön muutoksien aiheuttamasta valintapaineesta elonkirjon kehityksessä.

Toinen tärkeä asia on ihmiskunnan referenssisekvenssin kokoaminen. Kun ihmisen DNA-koodiksi valitaan jokin yhteinen, noin 3 miljardin kirjaimen kaanon, se antaa meille mahdollisuuden vertailla yksilöitä tähän kuvitteelliseen keskivertoiseen Malli Meikäläiseen. Kahden sekvenssin erot on kohtuullisen helppo huomata DNA-tasolla, mutta sen sijaan löydöksen merkityksen ymmärtäminen voi olla työn ja tuskan takana eikä ole aina ollenkaan yksiselitteistä. Kun tiedämme lisäksi, että vain noin 1,5 prosenttia genomistamme koodaa jotain proteiinia ja valtaosan merkitys on vielä tuntematonta, tulkinnan vaikeus on helppo ymmärtää.

Kliinisen genetiikan alalla painimme joka päivä ihmisen sekvenssi-informaation kysymyksen parissa. Vaikka nykyään tiedämme, mitä suurimmalla osalla ihmisiä pitäisi lukea genomin tietyssä kohdassa, silti on usein vaikea tulkita mikä merkitys siitä paikasta mahdollisesti löytyvällä muutoksella olisi. Erään arvion mukaan kaikilla meillä esimerkiksi on noin joka tuhannes DNA-emäs erilainen ilman, että siitä on mitään näkyvää seurausta. Pelkkien pistemäisten varianttien määrä olisi siis jo kolmen miljoonan luokkaa – jokaisella ihmisellä. Tämän päälle tulevat rakenteelliset muutokset, kuten kahdentumat tai genomin osien häviämät, joita löytyy myös yllättävän usein. Tiede ja sairaanhoito on mennyt useita kertoja vipuun, kun olemme kuvitelleet jonkun DNA-variantin virheellisesti tarkoittavan jotain, vaikka todellisuudessa asia ei olekaan ollut näin.

Mikäli henkilöllä epäillään olevan geneettinen sairaus ja hänelle tehdään DNA-tutkimus, kliinistä sekvensointia suorittavat laboratoriot luokittelevat löydetyt muutokset viiteen eri kategoriaan sen mukaan, kuinka todennäköistä on, että DNA-muutos on taudin syy. Melko usein vielä eteen tulee vastaus, että kyseessä oleva muutos on merkitykseltään tuntematon. Voi esimerkiksi olla, että sitä ei ole aiemmin nähty tai se on jossain geenissä, jonka merkitystä ei ymmärretä. Tiedämme lisäksi, että eri ihmisillä olevat samatkin yksittäiset muutokset voivat aiheuttaa eri seuraamuksia ja usein tauti voi olla monen geneettisen tekijän ja ympäristön yhteisvaikutusta.

HGP osui siihen kohtaan kehitystä, jolloin massiivisia tietomääriä käyttävät ja yhteistyössä tehtävät tutkimukset alkoivat yleistyä biotieteissä. Tutkimustuloksien jakaminen julkisiin tietovarantoihin on nykyään normaalia, mutta sekin on ollut mahdollista vasta melko vähän aikaa. Julkisia geenitietokantoja on nyt kymmeniä, ja datan määrä ylittää sen merkityksen ymmärtämisen monella kertaluokalla. Esimerkkejä laaja-alaisen datan käytön hyödyistä on jo nähtävissä: lääkekehitys on tehokkaampaa, kun mukaan otetaan tutkittavien laaja-alainen geneettinen profiili (4), ja ihmisten sairastumisriskejä voidaan käyttää ennustamaan ja suuntaamaan esimerkiksi seurantaa tai kannustintoimia (5). Ihmiskunnan DNA-tieto on toistaiseksi pahasti länsimaiden populaatioihin painottunutta, mutta tähän on herätty ja asia on korjaantumassa (6).

HGP:n täyttäessä vuosia voidaan olla tyytyväisiä siihen, että ihmisen koko genomin kirjainten järjestys on onnistuneesti selvitetty ja olemme teknisesti valtavan paljon edistyneempiä kuin muutama vuosikymmen sitten. Joskus sekvensointituloksia ja DNA-tietoa voidaan käyttää suoraan hyödyksi, kuten Jimmyn pelastuminen osoittaa, mutta silti: DNA-biologian ymmärryksemme on edelleen vasta alussa.

Kirmo Wartiovaara
dosentti, Helsingin yliopisto, perinnöllisyyslääkäri, HUS

 

Viitteet:

  1. Jennifer E. Rood, Aviv Regev (2021). The legacy of the Human Genome Project. SCIENCE 373:1442-1443
  2. Owen M ym. (2021) Rapid Sequencing-Based Diagnosis of Thiamine Metabolism Dysfunction Syndrome. New England Medical Journal 384: 22
  3. https://millenniumprize.org/winners/next-generation-dna-sequencing/
  4. Nelson, M., Tipney, H., Painter, J. et al.The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet 47, 856–860 (2015)
  5. Khera, A.V., Chaffin, M., Aragam, K.G. et al.Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet 50, 1219–1224 (2018)
  6. Martin, A.R., Kanai, M., Kamatani, Y. et al.Clinical use of current polygenic risk scores may exacerbate health disparities. Nat Genet 51, 584–591 (2019)

Voiko ihosoluihin puhaltaa hengen?

Ihmisen elon alkuperä on ikuinen kysymys, eikä ihmiskunta ei ole kyennyt muodostamaan yhteistä näkemystä siitä, missä vaiheessa tai millaisissa soluissa elämä alkaa.

Lähes aina kyse on kuitenkin hedelmöittymiseen tai raskauteen liittyvistä määritelmistä, mutta kaksi maaliskuussa 2021 Naturessa julkaistua tutkimusta (1,2) vievät meidät kysymään, voiko jossain tapauksessa tavallisista ihosoluista syntyä uusi ihminen.

Ihmettelisin, jos asiasta ei nousisi jonkun sortin eettistä debattia, sen verran uusille rajoille asiassa mennään.

Perinnöllisyyslääkärin ja kantasolututkijan elämään kuuluu yllättävän tiuhaan pohdintaa siitä, miten mihinkin pitäisi suhtautua. Usein tällaiset geeni- ja solumaailman kysymykset nousevat yllättäen, mikä johtunee tutkimuksen ja (bio)tekniikan etenemisen suuresta vauhdista. Uutta tietoa tulee sellaisella nopeudella, että asioihin perehtyneenkin on vaikea aina sijoittaa kaikkia osasia paikoilleen.

”Elämän” alku ilman hedelmöittymistä, viljelyolosuhteita muuttamalla

Koronamaailman keskellä tutkijat ovat siis jatkaneet elämän alkuvaiheiden selvittelyä, ja näistä tutkimuksissa on saatu mielenkiintoisia löydöksiä. Tällä kertaa tutkimuksissa kuvataan uusi, hyvin varhaisen ihmiselämän kaltainen rakenne, joka on syntynyt ilman hedelmöittymistä, munasolua tai siittiötä.

Tällainen ”elämän” alku on siis, mikäli mahdollista, entistäkin vaikeampi määrittää, kun se saadaan aikaan vain viljelyolosuhteita muuttamalla. Juuri nyt emme siis tiedä, onko kyseessä edes potentiaalinen ihmiselämä. Toistaiseksi lienee turvallisempaa puhua vain solujen muodostelmasta, joka tosin on hyvin samanlainen kuin ihmisen alkio.

Yksilönkehityksen ensimmäisillä vaiheilla on suuri merkitys muun muassa varhaisten keskenmenojen synnylle, ja tutkimuksen tavoitteena oli niiden ymmärtäminen. Tiedon hankkimista varten kehitettiin viljelymenetelmiä, jotka mallinsivatkin hyvin ihmisen varhaista alkiota.

Yu ym. (1) artikkelin kuva ihmisen kantasolulinjasta alkunsa saaneesta blastoidista. Solujen tumat näkyvät sinisinä, tukirankaproteiini aktiini punaisena ja tiivis liitosproteiini ZO-1 vihreänä.

Kehittyneitä solumuodostelmia kutsutaan artikkeleissa ”blastoideiksi” tai ”iblastoideiksi”, koska ne muistuttavat niin läheisesti noin viikon sisällä hedelmöittymisestä muodostuvaa alkiorakkulaa, blastokystia. Suuri ero oikeaan alkioon on kuitenkin se, että kahden yhtyneen sukusolun sijaan blastoidi voidaan saada aikaan vaikka aikuisen ihmisen ihosta, indusoimalla pintakerroksen fibroblasteja soluviljelmässä monikykyisten kantasolujen suuntaan.

Toisen ryhmän tutkimuksessa liikkeelle lähdettiin vuosikausia vanhasta tutkimusmallista eli WIBR3-nimisestä monikykyisestä alkion kantasolulinjasta, joten siinäkään ei käytetty yksilönmuodostukseen kykeneviä alkioita.

Molempien ryhmien tulokset ovat hyvin samankaltaisia. Tutkimuksissa huomattiin, että ihmisen solujen viljeleminen tietyissä olosuhteissa sai aikaan kaikkia alkion syntyyn vaadittavia soluja. Pallomaiseen kudokseen syntyi alkion sisäsolumassaa vastaava rakenne ja kaikkien kolmen alkiokerroksen soluja.

Varsinaista alkiota rakentavien solujen lisäksi blastoidiin syntyi myös kehityksessä tarvittavia alkion ulkoisia soluja, kuten sikiökalvoja muodostavia hypoblastisoluja sekä ulkokerroksen trofoblasteja, joista syntyy istukka. Kummassakaan tutkimuksessa blastoideja ei kasvatettu pitkiä aikoja, koska tavoitteena oli siis tutkia, mitä varhaisessa alkiossa tapahtuu blastokystin muotoutuessa.

Molemmat ryhmät ilmoittivat myös haluavansa tulkita kansainvälisiä tutkimusohjeita tiukimman mukaan ja kohtelivat tämän vuoksi blastoideja samoin kuin oikeita blastokysteja. Kantasolututkimuksen ohjeet ja muun muassa Suomen lainsäädäntö kieltävät kasvattamasta oikeita ihmisalkioita yli 14 vuorokauden ajan hedelmöityksestä (3).

Kuinka blastoideihin pitäisi suhtautua?

Onko kyseessä pienen pieni ihmisen alkio, jolla olisi potentiaalia kasvaa oikeaksi yksilöksi? Haluammeko edes tietää, vai joudummeko asiassa vain syvemmälle suohon? Niin sanottua synteettisten alkioiden tutkimusta ja etiikkaa on pohdittu aiemminkin (4), ja yksi periaatteista on, että tällaisia alkioita ei tule käyttää raskauden aikaansaamiseksi.

Useimmat keskustelijat tuntuvat nyt ajattelevan, että blastoidit ovat tutkijoille tervetullut keino hankkia tietoa ihmisen alkion varhaisista solutapahtumista, joita voidaan tutkia ilman, että siihen käytetään oikeita alkioita.

Voi kuitenkin olla, että mielipiteet tästä vielä muuttuvat, ja on kieltämättä häkellyttävä ajatus, että aikuisen soluista saataisiin aikaiseksi todella kehittymiskykyinen alkio vain geenien ilmentymistä ja viljelyolosuhteita muuttamalla. Mikäli näin on, pidän lähes varmana, että tällaisten kloonattujen alkioiden käyttöä tullaan sääntelemään tiukasti. On kokonaan toinen asia, voidaanko sääntelyä valvoa tai käyttöä estää.

Joka tapauksessa kyseessä on mielestäni taas yksi hyvä esimerkki siitä, kuinka tiede osoittaa jälleen, mitä kaikkea emme tiedä ja minkälaisista asioista emme ole vielä edes osanneet olla eri mieltä. Harvan mieleen on juolahtanut, että ihonpalasta voitaisiin kasvattaa koko alkio!

Kirmo Wartiovaara
dosentti, Helsingin yliopisto, perinnöllisyyslääkäri, HUS

 

Viitteet:

1) Yu, L., Wei, Y., Duan, J. et al. Blastocyst-like structures generated from human pluripotent stem cells. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03356-y

2) Liu, X., Tan, J.P., Schröder, J. et al. Modelling human blastocysts by reprogramming fibroblasts into iBlastoids. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03372-y

3) Laki lääketieteellisistä tutkimuksista (§13), https://finlex.fi/fi/laki/ajantasa/1999/19990488#L3P13

4) Rivron N ym. Debate ethics of embryo models from stem cells. Nature 564, 183-185 (2018)

Lisää vain vesi- geneettinen hyttystuote™: mihin DNA:ta saa käyttää?

DNA-tekniikoiden kehitys on saanut viime vuosina uudenlaisia yhteiskunnallisia merkityksiä. Bioteknisen menetelmäosaamisen vauhdikas kasvu on synnyttänyt monenlaisia sovelluksia, ja kuten yleensä – jos jokin asia on mahdollista, sitä myös ruvetaan kokeilemaan ja käyttämään. Pääsääntöisesti kokeilunhalu ja uteliaisuus ovat positiivisia voimia, sillä edistystä syntyy, kun hyvät menetelmät jäävät käyttöön ja huonot unohdetaan. Kehitys voi kuitenkin olla niin nopeaa, että sen laajempaa merkitystä ei ehditä pohtia rauhassa. Tiede ja tekniikka ovat vähitellen mahdollistaneet niin monimutkaiseen abstraktiin ajatteluun pohjautuvat sovellukset, että niiden ymmärtäminen vaatii erityisosaamista.

Kun uusia asioita on vaikea tai mahdoton ymmärtää, riskinä on, että ihmisille tulee epävarma olo hyödyllistenkin sovellusten suhteen. Epävarma tai epäluuloinen ihmismieli taas on otollista maaperää esimerkiksi väärän tiedon ja varsinkin huolien leviämiselle. Tällöin epävarmuus tai pelko voi estää kehityksen. Toinen ongelma taas voi olla se, että nopeasti kehittyvä tekniikka antaa mahdollisuuden käyttää menetelmiä ilman, että käytön säännöistä ja rajoista on sovittu yhteiskunnassa tai kansainvälisesti.  Nämä kaksi ongelmaa ovat osittain saman kolikon kaksi puolta, ja on hyvin tapauskohtaista, kuinka johonkin menetelmään tai sovellukseen tulisi suhtautua. Asian tekee monimutkaiseksi se, että lähes kaikkia työkaluja voi käyttää hyvään tai pahaan. Eettistä pohdintaa tehdessä olisi hyvä ymmärtää menetelmien riskien ja hyötyjen lisäksi myös käyttöönottajan motiivit.

DNA:n emäsjärjestys selvitetään sekvensoimalla, ja nykyiset menetelmät mahdollistavat tuhansien näytteiden analysoimisen nopeasti ja suhteellisen vähillä kustannuksilla. Jokaisen ihmisen erilaista DNA:n emäsjärjestystä voidaan käyttää yksilöntunnistukseen, mikä antaa viranomaisille eri puolilla maailmaa mahdollisuuden hyödyntää kansalaisten geenitietoa omiin tarkoituksiinsa. Kiinassa tällainen toiminta lienee mittaluokaltaan suurinta, kun esimerkiksi lähes 19 miljoonaa uiguuria on joutunut antamaan itsestään erilaisia biologisia tunnisteita, joihin on sisältynyt DNA-näyte. On epäselvää, mihin näytteitä käytetään, eikä tutkittaville sitä ole kerrottu. Näytteitä on kuitenkin selvästi sekvensoitu, sillä uiguureista saadun datan osuus kiinalaisissa oikeusgenetiikan julkaisuissa ja tietopankeissa on monikymmenkertainen heidän väestöosuuteensa nähden. Kun lisäksi kasvojentunnistusmenetelmät ja muun valvonnan mahdollisuudet lisääntyvät, herää kysymys, onko teknologian kehitys aina hyvästä. Kirjoitus tästä herkästä ja pelottavastakin aiheesta on luettavissa tiedelehti Naturessa (1).

Kiinan viranomaiset eivät kuitenkaan ole ainoita, jotka ovat keksineet DNA-tiedon yhteiskunnallisia käyttötapoja: myös USA:n rajavalvontaviranomainen kerää DNA-tunnisteen maahan tulevilta turvapaikanhakijoilta sekä kiinniotetuiksi päätyviltä siirtolaisilta. Samanlaista, mutta vielä laajempia kansalaisten sekvensointilakeja suunnitelleet Kenian ja Kuwaitin parlamentit joutuivat perääntymään esityksistään asiasta nousseen kohun ja huomion vuoksi. Yksilöntunnistukseen ja yksityisyyden mahdolliseen loukkaamiseen taas liittyy tälläkin palstalla aiemmin käsitelty kysymys siitä, saavatko oikeusviranomaiset käyttää kansalaisten yksityisille yrityksille antamaa geenitietoa vakavien rikosten selvittelyyn. USA:ssa tämä on mahdollista, mutta Suomen lainsäädäntö ei sitä salli.

DNA-tekniikka on kehittynyt sekvensoinnin lisäksi myös geenien siirtelyssä ja manipuloinnissa. Keskustelu kasvien ja eläinten jalostuksesta ja geneettisestä muokkauksesta ja varsinkin muokattujen lajien päästämisestä luontoon saaneekin taas uutisista lisäkierroksia. Viime viikolla eli 18. elokuuta 2020 Floridan ympäristöviranomaiset viimeisenä hyväksyivät brittiyhtiö Oxitecin suunnitelmat vapauttaa enintään 750 miljoonaa geenimuokattua  Aedes aegypti -hyttystä Florida Keysin saarille (2). Kaikki hyttyset ovat uroksia ja kaupallisesti  suojattua ”Friendly™”- kantaa, joka on lisääntymiskyvytön. Koska Aedes aegypti on se laji joka kantaa zika-, dengue-, chikungunya- ja keltakuumevirusta, toiveena on näiden tautien väheneminen hyttysten määrän pienentyessä (3).

”Lisää vain vesi” –geneettinen hyttystuote (4) on osoittautunut tutkimuksissa tautia vähentäväksi, ja projekti on läpäissyt kymmenen kehittelyvuoden aikana lukuisia viranomaisten tarkastus- ja kontrollikierroksia. Lupaviranomaisille toimitetut noin 4500 sivua dokumentteja sisältävät tiedot 25 eri tutkimuksesta, joiden perusteella kokeesta ei ole syytä epäillä olevan haittaa. Projektista on käyty myös julkinen kansalaiskeskustelu ja siihen liittyvään tekniikkaan on voinut perehtyä (5). Koko asian ekologista pohdintaa on helpottanut mm. se, että Aedes aegypti on Florida Keysille ihmisen mukana tullut vieraslaji. Tästä huolimatta on suuren mittaluokan kysymys, kuinka, kuka ja millä motiiveilla päätetään ympäristömme geneettisestä muokkaamisesta.  Todettakoon, että tässä esimerkissä asiat on mielestäni hoidettu hyvin ja läpinäkyvästi, mutta osa ihmisistä on silti hyvin epäluuloisia.

DNA-tekniikoiden kehittyminen ja sovellusten keksiminen ei tietenkään jää tähän, vaan odotettavissa on monenlaisia terveyteen, ravintoon, ympäristöön ja moniin elinkeinoihin liittyviä menetelmiä, jotka perustuvat DNA:n biologiaan. Ylläolevat kaksi esimerkkiä DNA-tekniikoiden käytöstä osoittavat mielestäni sen, että biologian, biotekniikan tai lääketieteen käyttämien tekniikoiden vaikutusten pohtimista ei voi jättää vain niiden kehittäjien tehtäväksi tai  menetelmiä kokonaan ilman sääntelyä. Samoin kuin vaikka ydinfysiikka tai tietokoneiden käyttämät algoritmit, myös DNA-tekniikka on mitä suurimmassa määrin kytköksissä ympäröivään yhteiskuntaan.

Dosentti, perinnöllisyyslääkäri Kirmo Wartiovaara
Helsingin yliopisto

Viitteet:

  1. https://www.nature.com/articles/d41586-019-03687-x
  2. https://www.newsweek.com/why-hundreds-millions-genetically-engineered-mosquitoes-will-soon-released-florida-1526375
  3. https://www.nature.com/articles/nbt.2350
  4. https://www.oxitec.com/en/news/oxitecs-friendly-mosquito-technology-receives-us-epa-approval-for-pilot-projects-in-us-c2943
  5. https://www.regulations.gov/document?D=EPA-HQ-OPP-2019-0274-0355

 

 

Solut 2.0

 

Ihmiset, kuten muutkin eläväiset, on tehty soluista. Kaikki menee yleensä terveyden kannalta hyvin, mikäli oikeanlaisia soluja on oikea määrä oikeissa paikoissa. Jos taas asia ei ole näin, on suuri todennäköisyys sille, että elämä ei ole parasta mahdollista, vaan henkilöä on kohdannut sairaus tai vamma. Lääketieteessä käytämme monia hoitoja ja lääkkeitä, joilla solujen toimintaa yritetään parantaa, mutta toisinaan tilanne on sellainen, että paras hoito on antaa ihmiselle uusia soluja. Punasolujen siirto on sairaaloiden rutiinia ja esimerkiksi hematologisissa sairauksissa luuytimen kantasolusiirrot ovat parhaassa tapauksessa parantava hoito, ja ihminen voi elää uusien solujen kanssa loppuikänsä terveenä taudistaan.

Soluterapiakin jakautuu moneksi ja kehittyy sitä mukaa, kun opimme uutta. Verta muodostavien solujen lisäksi muiden kudoskantasolujen käyttö on laajentunut esimerkiksi mesenkymaalisilla (MSC) soluilla tehtäviin terapioihin, joista on saatu jo myytäviä valmisteitakin. Osa saaduista tutkimustuloksista on vielä epävarmoja ja keskustelun kohteena, mutta yli 900 MSC tutkimusta on edelleen käynnissä. Monikykyisten alkion (ES) ja indusoitujen (iPS) kantasolujen kliiniset kokeet alkoivat 5-10 vuotta sitten, ja niillä yritetään hoitaa mm. Parkinsonin tautia, ALS:ia ja silmäsairauksia. Tietoa on kertynyt vasta jonkin verran, mutta ainakin solujen turvallisuus on osoittautunut pelättyä paremmaksi. Monikykyisten solujen ajatellaan sisältävän riskin kasvaimille, koska ne ovat -no, monikykyisiä. Huolta lisää myös se, että ennen käyttöä soluja yleensä viljellään pitkään laboratoriossa, jolloin haitallisten mutaatioiden kertyminen on mahdollista. Kasvainten riski ei kuitenkaan näytä toteutuneen.

Tehtyjen tutkimusten mukaan monikykyiset solut näyttäisivät olevan turvallisia, mutta käytön hyödyllisyydestä ei silti ole vielä olemassa laaja-alaista näyttöä. Hoitojen yksilöllisen luonteen ja mm. kalliin hinnan vuoksi suurta järjestelmällistä ja esimerkiksi sokkoutettua koeasetelmaa on kuitenkin vaikea luoda. Sen sijaan yksittäisten potilaiden merkittäviäkin edistysaskeleita on julkaistu. Hiljattain raportoitiin Parkinsonin tautia sairastavan 69-vuotiaan vastaanottajan toimintakyvyn ja elämänlaadun parantuminen sen jälkeen, kun hänelle oli siirretty autologisia, eli omista ihon soluista indusoituja ja sitten erilaistettuja dopaminergisiä soluja (1). Solut siirrettiin kahdessa vaiheessa 6 kk välein ja seuranta-aika oli 24 kuukautta ensimmäisestä siirrosta.

Soluterapiaa voidaan käyttää myös niin, että siirrettävät solut sisältävät hyödyllisiä tai henkilöltä puuttuvia tekijöitä. Perinnöllisten tautien hoidossa siirrettäviin soluihin voidaan lisätä puuttuva geeni tai korjata potilaan geenivirhe. Soluihin voidaan myös liittää esimerkiksi syöpään tarttuvia tekijöitä, joilla saadaan immuunipuolustus tai syöpälääke kohdistettua taudin aiheuttajaan. Aineenvaihduntasairauksissa näyttäisi olevan hyödyllistä valjastaa solut tuottamaan puuttuvia liukoisia tekijöitä, ja esimerkiksi sirppisolutaudissa viallisen hemoglobiinin tilalle voidaan valmistaa punasoluja, jotka tuottavat sikiökauden hemoglobiinia. Kun muokkaus tehdään kantasoluissa, on mahdollista, että tällaisten solujen vastaanottaja pääsee pysyvästi eroon kuukausittaisista punasolusiirroista. Tähän mennessä suoritetut kokeet koskevat siis vasta yksittäisiä potilaita, mutta tulokset ovat lupaavia.

HUS, Helsingin yliopisto ja SPR Veripalvelu ovat reilu vuosi sitten aloittaneet yhteistyön, jossa tavoitteena on kehittää soluterapiaa Meilahden akateemisella lääketiedekampuksella. Suomi on pieni maa, ja valtaosa varsinkin yleisiin tauteihin kohdistuvista uusista hoidoista tullaan varmasti kehittämään aivan muualla. Meillä on kuitenkin myös sellaisia sairauksia, jotka täällä paljon yleisempiä, eikä niiden hoitaminen ole kansainvälisen lääkekehityksen ydinaluetta. Voimme mainiosti opetella muiden kehittämien uudenlaisten soluterapioiden käyttöä ja samalla edistää joitain omia translationaalisia biologis-lääketieteellisiä projekteja. Solujen käyttäytyminen ja esimerkiksi geeninmuokkauksen tekniikat ovat samanlaisia joka puolella maailmaa, vaikka sairaudet ja kiinnostuksen kohteet vaihtelevat. Kampuksellamme on hyvää kantasoluosaamista, terveydenhuoltomme toimii, potilaat ja yhteiskunta ovat tutkimusmyönteisiä ja yhteistyö Meilahden alueella ja muiden Suomen tutkijoiden kanssa on vaivatonta. Omien soluterapioiden tähtäin on nyt asetettu kolmen vuoden päähän, jolloin toivotaan, että myös meillä on käytössä uusia, päivitettyjä soluja ja hoitoja potilaiden parhaaksi.

Dosentti Kirmo Wartiovaara
Helsingin yliopisto

Pari viitettä:
1. Schweitzer JS et al. (2020) Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s. N Engl J Med 382:1926-1932 DOI: 10.1056/NEJMoa1915872
2. Hyvä, perusteellinen soluterapiakatsaus: Erin A. Kimbrel and Robert Lanza (2020) Next-generation stem cells — ushering in a new era of cell-based therapies. Nature reviews Drug Discovery https://doi.org/10.1038/ s41573-020-0064-x

Nuoriso on pilalla!

O tempora, o mores!

Nykyaikaa ja tapainturmellusta kauhistelevat sanat, toki retoriikan keinoin liioitellen, lausuttiin täällä vierailukohteessani Roomassa jo ennen ajanlaskumme alkua. Tällainen nostalgian tuoma kaipuu vanhoihin hyviin aikoihin on edelleen yleistä, vaikka jokaiselle asiaa pohtivalle lienee selvää, että historiassa kaikki ei ole ollut paremmin. Taloudellinen kehitys ja hyvinvointi on lisääntynyt, terveys parantunut ja sairastuvuus laskenut. Äärimmäinen köyhyys on vähentynyt neljässä vuosikymmenessä 40:sta 10 %:iin (1) ja esimerkiksi globaali lukutaito on sadassa vuodessa noussut noin kahdestakymmenestä prosentista suunnilleen 85:een (2).

Samankaltaiset inhimilliset ajatusrakennelmat johtavat meitä harhaan kuvittelemaan, että nuoriso on nykyään jollain tavalla huonompaa kuin ennen. Näin onkin taidettu sanoa jokaisen sukupolven kohdalla. Vanhimmat merkinnät asiasta ovat yli 500 vuotta ennen yllä mainittua Ciceron lausahdusta, vuodelta 624 ennen ajanlaskun alkua (3), ja sen jälkeen vastaavia viitteitä löytyy enemmän tai vähemmän tasaisesti omiin päiviimme saakka. Varsinaista tieteellistä tutkimusta ja raportteja eri sukupolvien välisistä asenteista on tehty 1950-luvun jälkeen. Tulokset vastaavat antiikin tilannetta – jokainen uusi sukupolvi on edellisten mielestä huonosti käyttäytyvää, itsekästä ja lähestulkoon ihmiskuntaa tuhoon vievää, oli kyse sitten ”baby boomereista” (summittainen syntymäaika 1945-60) , ”X”- (s.1960-70) tai ”Y”- (s.1970-1990) sukupolvista (4).

Yleisestä tai ainakin usein kuulluista moitteista poiketen nuoriso, tuo ihmiskunnan tulevaisuuden toivo, on kuitenkin vuosien varrella mitatusti parantanut juoksuaan. Jokainen uusi sukupolvi on ollut edeltäjiänsä älykkäämpi ja kekseliäämpi. Keskimääräinen ÄO-testin tulos on noussut eri populaatiossa noin 3 pistettä vuosikymmenessä, jyrkimmin juuri silloin kun koulutus ja ravinto alkavat merkittävästi parantua, minkä jälkeen kasvu tasaantuu, mutta ei lakkaa. Sata vuotta sitten ihmiskunnan (mitattujen osien) keskimääräinen älykkyys olisi tämän päivän testeillä itse asiassa vain noin 70. ÄO ei tietenkään mittaa kaikkea, mutta nykynuorisomme on selvästi parempaa monilla aloilla, joilla mittauksia on tehty. Viimeinen nuorisotutkimus Suomessakin osoittaa että nuoriso on aktiivisempaa ja kiinnostuneempaa vaikuttamaan maailmaan kuin kertaakaan aiemmin yli 20 vuoden seuranta-aikana. Politiikka- ja järjestöaktiivisuuden lisäksi jopa nuorison luottamus yhteiskunnallisiin instituutioihin on vahvistunut (5).

Sosiologian alalla käsitteeksikin muodostunutta ”Nykyajan nuoret!” -harhaa on nyt tutkimuksissa yritetty selvittää ja selittää: miten voi olla mahdollista, että jokainen sukupolvi on sitä mieltä, että nuoriso on degeneroitunutta, vaikka lähes kaikilla mittareilla maailma on mennyt eteenpäin, ja ainakin osaaminen on lisääntynyt? Tällaisen varsin viattomalta tuntuvan harhan ymmärtäminen voi antaa meille tietoa siitä, miksi tunteiden kautta usein vaikuttavien valeuutisten viestit ovat niin tarttuvia. Tästä on toki matkaa siihen, että tietoon perustuva ajattelu pääsisi voitolle, mutta ymmärtämällä ihmisten käyttäytymistä voimme ehkä oppia jotakin hyödyllistä.

”Nykyajan nuoret”- harhaa tutkittiin viidellä eri kokeella (6), ja tulokset viittaavat siihen, että samoin kun maailman tilannetta nostalgisoidessa, muistimme omasta kehityksestämme pettää: vertaamme omaa nykyistä (kehittynyttä) tilaamme ja kuvittelemme, että olimme sellaisia myös nuorina. Silmien alla oleva ja näkyvä nykynuoriso vertautuu tällöin epäreilusti omaan mielikuvaamme siitä, mitä kuvittelemme olleemme. Asiaa korostaa vielä se inhimillinen seikka, että vertailemme muita usein alueilla, joissa olemme itse hyviä. Tällöin keskimääräistä kunnollisempi, hyvin käyttäytyvä ja hyvää käytöstä arvostava ihminen kuvittelee myös nuorena ajatelleensa näin, ja siirtää tämän parhaan ominaisuutensa mielikuvissaan kaikkiin entisajan nuoriin. Vertaillessa tätä väärää mielikuvaa nykyisiin havaintoihin nuorista, ei ole ihme, että ajatusharha on säilynyt vuosituhansia.

Tietoon perustuva vertailu on työlästä ja vaatii ajattelua. Tämänkaltaiset, hiukan huvittavilta tuntuvat, mutta asialliset tutkimusraportit ovat mielestäni hyviä siinä, että ne jättävät myös tunnejälkiä ja jäävät muistiin paremmin. Antiikista peräisin oleviin, retoriikan kautta ihmisiin vaikuttamiskeinoihin kuuluva pathos, tunnekomponentti, on hyvä lisä asiatietoon myös tiedeviestinnässä ja opetuksessa. Monet opiskelijoiden tai nuorten kanssa toimivat lienevät huomanneet, että onneksemme nykynuoret osaavat myös tällaiset, esittämiseenkin liittyvät asiat paremmin kuin me silloin joskus.

Dosentti Kirmo Wartiovaara
Helsingin yliopisto

Viitteet:
1) World Bank https://www.worldbank.org/en/research/brief/policy-research-note-03-ending-extreme-poverty-and-sharing-prosperity-progress-and-policies
2) Our World in Data; https://ourworldindata.org/literacy
3) K. J. Freeman, Schools of Hellas: An Essay on the Practice and Theory of Ancient Greek Education from 600 to 300 B.C. (Macmillan and Co., Limited, 1907).
4) J. Kitt, (2013) Kids These Days: An Analysis of the Rhetoric Against Youth Across Five Generations); http://writingandrhetoric.cah.ucf.edu/stylus/files/kws2/KWS2_Kitt.pdf .
5) https://tietoanuorista.fi/nuorisobarometri/
6) Protzko and Schooler (2019), Kids these days: Why the youth of today seem lacking. Sci. Adv. 2019; 5

Geenieditointia kymmenille miljoonille?

 

Hemoglobiinigeenin virheiden aiheuttamat sirppisoluanemia ja talassemiat ovat hyvin yleisiä perinnöllisiä sairauksia, jotka koskettavat varovaisestikin arvioiden yli sataa miljoonaa perhettä. Nämä hemoglobinopatiat ovat peittyvästi periytyviä ja rikastuneet lämpimiin maihin, koska yhden virheellisen geenikopion kantajuus suojaa malarian vaikeimmilta muodoilta ja mahdollisesti muiltakin sairauksilta. Kahden virheellisen kopion saaneilla ei taas mene ollenkaan hyvin ja arviolta 100 000 alle 5- vuotiasta kuolee näihin vaikeisiin tauteihin joka vuosi.

Vaikeaa hemoglobinopatiaa voidaan hoitaa punasolujen tai terveen luuytimen siirrolla. Veren punasolujen siirrot parantavat tilanteen vähäksi aikaa, mutta aiheuttavat vuosien tai vuosikymmenten ajan toistuessaan raudan kertymistä ja vakavia elinvaurioita ja kuolleisuutta. Luuydinsiirtoihin taas liittyy hyljintäreaktioita, mm vaarallista käänteishyljintää. Liksäksi kantasolusiirrot ovat toimenpiteitä, joiden suorittaminen vaatii kehittyneen terveydenhoitojärjestelmän ja sopivan luovuttajan löytymisen.

Uudempia vaihtoehtoja ja hoitokokeiluja on onneksi runsaasti, emmekä vielä tiedä mikä niistä on paras. Perinnöllisten tautien syy voidaan korjata siirtämällä soluun virheellisen geenin uusi, toimiva kopio . Tämä on ”perinteistä” geeniterapiaa, joka kyllä onnistuu usein, mutta sisältää mm riskin uuden geenin liittymisestä väärään paikkaan, esimerkiksi syövältä suojaavan geenin keskelle. Asiasta on huonoja kokemuksia, joskin uudet geeninsiirtomenetelmät ovat tässä parempia ja turvallisempia.

Hemoglobiinitautien hoitoon on tänä vuonna saanut myyntiluvan Bluebird Bio:n lentivirushoito, jossa potilaan omiin soluihin siirretään muokattu betaglobiinigeeni. Kertaluonteisen hoidon hinta on 1.5 miljoonaa ja uusien geenilääkkeiden haittavaikutusta kutsutaankin nimellä ”taloudellinen toksisuus”. Geeninsiirron lisäksi hemoglobiinitauteja voidaan hoitaa aktivoimalla ihmisen sikiökauden hemoglobiini. Tämä onnistuu poistamalla sellaisia tekijöitä, jotka sikiökauden jälkeen normaalisti sammuttavat gammaglobiinin tuotannon. Koska veri uusiutuu jatkuvasti, kantasolut, joista hiljennysmahdollisuus on poistettu, erilaistuvat punasoluiksi, joissa sikiökauden geneettinen ohjelma toimii edelleen, vaikka solut olisivat aikuisen elimistössä. DNA:n muokkaaminen onnistuu CRISPR- geenisaksilla tai samankaltaisella, aiemmin kehitetyllä ZFN-menetelmällä.

Sekä CRISPR että ZFN – menetelmät ovat kliinisissä kokeissa ja muutamat niitä kehittävät yritykset  CRISPR Therapeutics, Vertex Pharmaceuticals ja Sanofi/Sangamo ovat ilmoittaneet hyvistä varhaisen vaiheen tuloksista potilaskokeissa. ZFN-lääkkeellä on nyt hoidettu kaksi sirppisoluanemiaa ja kolme talassemiaa sairastavaa potilasta, joiden sikiökautiset hemoglobiinitasot ovat nousussa. CRISPR-valmistetta on saanut yksi potilas kummastakin tautiryhmästä. Osa tuloksista on julkaistu, ja niiden mukaan tuotteet näyttävät käyttökelpoisilta. Pisimmät ajat ilman verensiirtoja ovat nyt pärjänneet CRISPR-lääkkeitä saaneet potilaat, ilmoitetusti 9 ja 4 kuukautta. Kaikki raportit ovat luonnollisesti hyvin alustavia, pitkäaikaistulokset puuttuvat eikä minkäänlaista vertaisarviointia ole olemassa. Tästä huolimatta on innostavaa kuulla edistysaskelista, joita toki riittää vielä tulevaisuuden tavoitteiksi. Hintaan ja helppokäyttöisyyteen liittyvät kysymykset eivät ole niistä pienimpiä, puhummehan nyt kymmeniä miljoonia potilaita koskevista sairauksista.

Miten ohjaisit evoluutiota?

Maailman meno on monen mielestä kiihtynyt. Charles Darvin ajatteli 1800-luvulla, että evolutiivinen kehitys tapahtuu pikkuhiljaa, ”ajan hitaassa juoksussa”, mutta nykytutkijat osaavat havaita ja mitata tätä DNA-muutoksiin perustuvaa luonnonvalintaa lähestulkoon reaaliajassa. Mitä pienempi ja lyhytikäisempi eliö on, sen nopeammin lajin geenit muuttuvat. Lääkärit huomaavat tämän jokapäiväisessä työssään bakteerien antibioottiresistenssissä, mutta myös aitotumalliset oliot noudattavat nopeasti evoluution sääntöjä.

Evoluutio on nopeuden lisäksi myös monimutkaista yhteispeliä, jossa genetiikka ja ympäristö vaikuttavat toisiinsa jatkuvasti. Ympäristön muutoksen esiin tuoma yhden lajin geneettinen kehittyminen vaikuttaa helposti toisten lajien elinympäristöön esimerkiksi kilpailun kautta. Tämä taas puolestaan muuttaa näiden lajien genetiikka ja ketjureaktio on valmis. Ei siis ole yhdentekevää, miten muutamme lajien geenejä tai ympäristöä. Rachael Lallensackin (2018) artikkeli on hyvä yleistajuinen uutiskatsaus aiheeseen.

Konkreettisia havaintoja nopean evoluution vaikutuksista ekologisiin verkostoihin on tehty kasveilla, levillä, hyönteisillä ja pienillä selkärankaisilla, kuten kaloilla. Suomalaisetkin ovat Ilkka Hanskin (1953-2016) johdolla olleet mukana ekologisen evoluution mittaamisessa ja pohtineet eri lajien muutosten vaikutuksia kokonaisuuteen.

Hyvin visuaalinen ja ymmärrettävä koe tehtiin kummitussirkkoihin kuuluvalla Timema bartmani -lajilla, jolla on kaksi eri värimuotoa, joilla on omat isäntäkasvit. Lajin raidalliset edustajat pärjäävät paremmin raidallisilla kasveilla ja kokovihreät viihtyvät yksivärisillä isäntäkasvin lehdillä, joista linnut eivät huomaa niitä. Kun eri muotoja vaihdetaan kokeellisesti lehdiltä toiselle, alkaa selviytymiskilpailu, jossa huonosti maastoutuvat yksilöt nopeasti häviävät pelin ja pullonkaulasta läpi pääsevät vastaavasti lisääntyvät (Farkas ym 2013). Uutta tutkimuksessa oli havainto siitä, että näkyvä ruoka-aitta houkuttelee lintuja paikalle niin paljon, että myös muut hyönteislajit joutuvat syödyksi ja evolutiivisen paineen alle. Tämä taas parantaa kasvien menestymistä, ainakin niin pitkäksi aikaa, kunnes hyönteiset taas ovat kehittäneet huomaamattomamman ulkoasun geneettisen variantin.

Nopeaa evoluutiota tapahtuu lähes aina, kun ympäristö muuttuu. Evoluution ja ekologian tutkijat ovat tehneet mitattavaa tutkimusta äkillisissä luonnontapahtumissa, kuten hirmumyrkyissä ja tulipaloissa, ja dokumentoineet kuinka luonnossa lähes kaikki vaikuttaa kaikkeen. Spontaanien tapahtumien lisäksi kysymyksiä eri eliöiden ja/tai ympäristön muuttumisen vaikutusta toisiin lajeihin voidaan lähestyä myös kokeellisesti. Avoimessa ympäristössä tehtävää manipulaatiota osataan kuitenkin onneksi välttää, sillä esimerkiksi Australian kaniongelmasta ja muista vanhingoista on otettu opiksi. Esimerkiksi kalojen populaatioita ja evoluution vaikutuksia ekologiaan voidaan tutkia hallitusti mm. suurilla pusseilla (Best ym 2017) tai häkeillä (Simon ym 2017), jotka sijoitetaan järvi- tai muuhun vesiympäristöön. Opimme luonnon vuorovaikutuksesta tällä tavoin vielä paljon, mutta lienee jo nyt selvää, että takaisinkytkennät genetiikan ja ympäristön välillä ovat monimutkaisia ja joskus yllättäviä.

Mitä merkitystä tällä on ihmisen kannalta? Nopea vastaus on, että emme tiedä vielä. Joka tapauksessa muuttuvien ympäristöjen vaikutus lajien kirjoon ja eri populaatioiden genetiikkaan voi tapahtua nopeasti, mikä kehottaa varovaisuuteen. Esimerkiksi ilmastonmuutos tulee lähes varmasti muuttamaan elinympäristöjämme ja sen vaikutuksia on vaikea ennakoida.

Kun nykyään osaamme muuttaa eliöiden geenejä ja/tai valita suosimamme lajit, tulisi pitää huolta siitä, että monimuotoisuus säilyy. Tämä koskee vielä nykyään lähinnä kasveja ja tuotantoeläimiä, mutta kuten tutkimuksista näemme, jonkin luonnon osan muuttaminen vaikuttaa myös muihin eliöihin. Lyhytnäköinen hyöty esimerkiksi ruokakasvien viljelyssä voi muuttua pitkäaikaiseksi haitaksi, jos (kun) emme tiedä miten monimuotoisuus ja takaisinkytkennät toimivat. Lääketieteessä tiedämme, että joskus on lähes pakko ottaa riskejä, mutta tällöinkin niistä olisi hyvä sopia yhdessä, ja tehdä päätöksiä jotka perustuvat parhaaseen saatavilla olevaan tietoon.

Kokonaan toinen asia on vielä se, että kun toivomme omien lapsiemme olevan mahdollisimman hyvin pärjääviä ja jonain päivänä ”korjailemme” ihmisen geenejä, olisi hyvä muistaa, että ympäristön muuttuessa voikin olla, että valitsemme väärät geenimuodot. Selkeitä sairauksia aiheuttavia muutoksia lienee järkevä korjailla, mutta voi olla että erilaisiin ominaisuuksiin ja ulkonäköön vaikuttavat geenit olisi hyvä jättää rauhaan toistaiseksi.

Edes yksilön, saati sitten kokonaisen lajin geneettinen ohjailu on riskipeliä alati muuttuvassa ympäristössä. Ei liene järkevää lajin kannalta, että kaikki muuttuisivat perimältään homogeenisiksi tavoitellessamme esimerkiksi Kenin ja Barbien ulkonäköä. Erilaisuus on rikkautta, myös geneettisesti.

Viitteet:

Best RJ ym. (2017) Transgenerational selection driven by divergent ecological impacts of hybridizing lineages. Nat Ecol Evol. 11:1757-1765.
Farkas TE (2013) Evolution of camouflage drives rapid ecological change in an insect community. Curr Biol. 23(19):1835-43.
Lallensack R (2018) Nature 554, 19-21
Simon TR ym. (2017) Local Adaptation in Trinidadian Guppies Alters Stream Ecosystem Structure at Landscape Scales despite High Environmental Variability Copeia, 105(3) : 504-513

Dosentti Kirmo Wartiovaara
Helsingin yliopisto

Pohdintaa geenimuokkauksesta (taas)

Marraskuussa 2018 kiinalainen tutkija He Jiankui ilmoitti, että maailman ensimmäiset geenimuutellut ihmiset ovat syntyneet. Hänen johtamassaan kokeessa muokattiin tiettävästi ihmisalkioiden perimän CCR5-geenejä niin, että tehdyt muutokset myös periytyvät. Koko muokkausprosessin ajatellaan olleen lääketieteellisesti turha ja siinä otettiin tarpeettomia riskejä, eikä toimittu ”informed consent” -protokollan mukaan, potilaiden tai tutkittavien oikeuksia kunnioittaen. Päätutkija He on nyt ilmeisesti joutunut melkoisiin vaikeuksiin puuhastelunsa vuoksi, joskin varmoja tietoja asiasta on niukalti. Joka tapauksessa, tästä ylivoimaisen enemmistön mielestä liian aikaisin tehdystä kokeesta on kansainvälisestikin kirjoitettu paljon, sillä perinnöllisen geenimuokkauksen etiikka ei ole yksinkertaista ja sen pohdinta jatkuu.

Suurimmalla osalla kehittyneistä maista on lainsäädäntö, joka kieltää perinnöllisten muutosten tekemisen ihmisille, ja toisissa maissa myös potentiaalisesti perinnölliset muutokset on kielletty vaikka ne tehtäisiin vain soluissa tutkimusmaljalla, ilman tarkoitusta yksilön luomiseen. Ainoa tuntemani poikkeus on perinnöllisiin mitokondriotauteihin kehitetty hoito, jossa luovuttajalta saaduissa mitokondrioissa siirtyy myös niiden oma, perinnöllinen mtDNA. Tämä hoito on sallittua Britanniassa, jossa parlamentti on sen erikseen hyväksynyt vuonna 2015. Hoidon kehittämiseen kului vuosia, josta lakitekninen käsittely ja hyväksyminen ei ollut vähäinen osa. Ensimmäiset luvat tarkkaan valittujen potilaiden hoitoon myönnettiin 2018, mutta näistä luvallisista hoidoista ei tiettävästi ole vielä syntynyt lapsia.

Perinnöllisten muutosten kieltämiseksi tai sallimiseksi on useita erilaisia argumentteja. Osa perusteluista on teknisiä ja/tai luonnontieteellisiä, mutta suuri osa niistä on yhteiskunnallisia, taloudellisia tai etiikkaan liittyviä. Lähes kaikki ovat samaa mieltä, että uudet tekniikat ovat riskialttiita, eikä niitä pitäisi käyttää ennen kuin riittävä varmuus on saavutettu. Riskien suuruuden arviointi ja varsinkin hyväksyttävän riskin määritteleminen on kuitenkin hyvin vaihtelevaa. Sama riski kun voi tuntua toisista pieneltä ja toisista ei.

Yhteiskunnalliset tutkimukset puhuvat varovasti sen puolesta, että riittävän turvalliset perinnölliset muutokset voisivat olla hyväksyttäviä, mikäli ne tehdään jonkin vakavan sairauden parantamiseksi. Näin ajattelee noin kaksi kolmasosaa ihmisistä ja biolääketieteen etiikkaa pohtivat komiteat USA:ssa ja Euroopassa. Tämä kuulostaa järkevältä, sillä on vaikea kuvitella, että vanhemmat haluaisivat ottaa riskin sairaan lapsen syntymästä, jos se voitaisiin turvallisesti välttää. Rajanveto vakavan ja ei-vakavan sairauden välillä on kuitenkin hyvin hankalaa, ja sen epämääräisyyden vuoksi vastustajien mielestä voisi olla helpompaa kieltää kaikki perinnöllinen muuntelu.

Hypoteettiset kaltevan pinnan argumentit eivät yleensä ole kovin vahvoja, mutta todellinen ongelma on, että geenimuuntelun sääntelyyn ei tällä hetkellä ole olemassa käytännön toimijaa tai viranomaista. WHO on par’aikaa asettamassa työryhmää globaalien ohjeiden luomiseksi, joten selkeämpään sääntelyyn on odotettavissa apua.

Toinen yleinen argumentti on se, että perinnöllinen geenimuuntelu lisää yksilöiden välistä eriarvoisuutta. Onkin todennäköistä, että perinnöllistä muuntelua käytettäisiin ensin rikkaissa maissa tai rikkaammille kansalaisille. Uhkakuva on, että maapallon ihmiset jakautuisivat näin vähitellen geneettisesti eriarvoiseen asemaan. Riski lienee todellinen, mutta nähdäkseni sen vaikutus ei toteutuessaankaan olisi kovin merkittävä, ainakaan hyvin pitkään aikaan. Emme osaa muokata ihmisistä älykkäämpiä tai kauniimpia ja jo kasvibiologiasta tiedämme, että tällaisten monitekijäisten ilmiasujen geneettinen kehittäminen on hyvin vaikeaa.

Yksittäisten tautivirheidenkin korjaamisen saatavuus toki asettaisi perheet eriarvoiseen asemaan, mutta en näe, että tämä eroaisi terveydenhuollon eriarvoisuudesta eri maissa jo tällä hetkellä. Nykyisinkin on mahdollista tarjota alkiodiagnostiikkaa ja -valintaa tai muita vaativia hoitoja lähinnä länsimaissa. Lisäksi ihmissukupolvien kehittyminen vie niin pitkän ajan, että pidän kulttuurista evoluutiota, siis esimerkiksi koulutusmahdollisuuksia, paljon eriarvoistavampina kuin mahdollisia geneettisiä parannuksia. Täytyy myös muistaa, että hyvin moni perinnöllinen sairaus johtuu uusista mutaatioista, eikä niitä luonnollisesti voida korjata etukäteen.

Melko monet argumentit koskettelevat pohdintaa siitä, mikä on ihmisen paikka maailmassa. Tämä mielipide esitetään joskus muodossa: ”Ihmisen ei tulisi leikkiä Jumalaa”. Erilaisista sanamuodoista voidaan keskustella, mutta taustalla lienee tunne siitä, että asia on uusi, tuntematon loikkaus maaperälle, jolle emme ole aiemmin astuneet. Ihmiskuntahan on kautta aikojen tulkinnut hallitsemattomia luonnontapahtumia tai vaikka sairauksien syntyä eri jumaluuksien vastuualueelle kuuluviksi. Nykyisen modernin lääketieteen selitykset ovat kuitenkin paljastaneet tuhansittain syy-seuraussuhteita ja tarjonneet monia mahdollisuuksia vaikuttaa aiemmin tuntemattomiin mekanismeihin. Sattuman tai jonkin muun luonnonvoiman muokkaama asia on näin muuttunut ihmisen hallitsemaksi tai ainakin sen vaikutuspiiriin. Moni filosofia on sitä mieltä, että tiedon lisääntyessä passiivinen toimijuus ei ole enää eettisesti oikein, vaan ihmisen tulee päinvastoin käyttää älyään kärsimyksen vähentämiseksi.

Euroopan Neuvostossa hyväksytty ns. Oviedon sopimus, joka sisältää perinnöllisten muutosten kiellon, pohjaa ehkä sekulaarimpaan, mutta samankaltaiseen ajatukseen ihmisyyden mysteeristä. Sopimuksen taustalla on argumentti siitä, että ihmisarvo tai ihmisyys liittyy lajin geeniperimään, jota ei tämän vuoksi tule sorkkia. Biologisesti ajatellen tämä tuntuu hiukan kummalliselta, sillä ihmisen – kuten kaikkien muidenkin lajien- genomi muuttuu koko ajan. Tämä tapahtuma on lajin kannalta toki hidas, mutta jokainen yksilö on aina hiukan erilainen kuin vanhempansa. Mielestäni on jokseenkin mahdotonta määrittää, mikä voisi olla se ihmisyyteen liittyvä DNA- emäsjärjestys, jonka muokkaaminen olisi epäeettistä. Ihmisyyteen tai geenimuokkauksen luonnollisuuteen liittyvät argumentit voitaisiinkin ehkä pukea muotoon: ”Perinnöllisten muutosten tekeminen on kiellettyä, koska ne eivät tunnu oikealta.”

En halua vähätellä tai aliarvioida mahdollisen perinnöllisen geenimuuntelun herättämiä mielleyhtymiä tai mielipiteitä. Me tutkijat ja lääketiede toimimme yhteiskunnassa, jota säädellään yhdessä sovittujen sääntöjen mukaan, eikä erilaisissa ajatuksissa ole mitään kummallista. Varsinkin julkisella rahalla tehtävien asioiden olisi hyvä vastata kansalaisten mielipiteitä, ja niin kauan kuin perinnöllinen muokkaus tuntuu huonolta idealta enemmistön mielestä, siihen ei mielestäni tulisi lähteä. Toisaalta, mikäli saavutettavat hyödyt selvästi ylittävät riskit tai muut epämukavuudet, perinnöllisen muokkauksen kielto ei mielestäni ole vakuuttavasti perusteltavissa. Uusien asioiden opettelu ja hahmottaminen on vaikeaa, eikä geenimuokkaus ole tosiaankaan maailman yksinkertaisin asia ymmärtää. Meidän tutkijoiden tehtävä olisi jaksaa opettaa ja selittää, mitä asiat tarkoittavat – ja varsinkin, mitä ne eivät tarkoita.

Lopuksi: perinnöllinen geenimuokkaus on periaatteellisesti tärkeä keskusteluaihe, mutta näkemykseni on se, että se tulee käytännön lääketieteessä näkymään hyvin pienessä roolissa. Ihmisyys tai ihmisen perimä ei mielestäni ole sen vuoksi uhattuna ja aivan valtaosa geenimuokkauksista tai -siirroista tullaan todennäköisesti tekemään ei-periytyvässä muodossa, siis somaattisiin soluihin vielä vuosikymmeniä.

 

Korjaus: 18.2. Oviedon sopimus on Euroopan Neuvoston, ei EU:n biolääketiedesopimus.

Luonnon muokkaaminen tautien torjuntaa varten – ja sen kommunikaatio

Ihminen on aina koettanut tehdä ympäristönsä lajilleen helpommaksi paikaksi elää. Joskus tuntuu siltä, että tässä on onnistuttu vähän liiankin hyvin. Tai saattaisi ainakin tuntua, jos olisin vaikkapa särkkälantiaisten (Aphoidus ictericus)  tai jonkun muun 1440 Suomen uhanalaisen eliölajin edustaja. Toki pitää muistaa, että vain osa ihmisen vaikutuksista, kuten metsästys, on ollut tarkoituksellista ja suuri osa seurausta esimerkiksi jonkin elinolosuhteen muuttumisesta.

Molekyylibiologinen osaaminen on kehittynyt viime vuosina sellaiselle tasolle, että mahdollisuutemme myös muiden lajien muokkaamiseen on lisääntynyt ratkaisevasti. Geneettisiä muunnoksia on tehty eliöihin jo useamman vuosikymmenen ajan, mutta uudet ”geenisakset”, eli CRISPR-Cas9 -pohjaiset tekniikat mahdollistavat sen, että muutetut geenit voivat myös levitä luonnollisissa populaatioissa tehokkaasti, jos niin haluamme. Tällaiset suunnitelmat kuuluvat ”eko-tekonologian” suuren sateenvarjon alle, jossa lääketieteellä voi olla paljon saavutettavaa. Sen täytyy kuitenkin pystyä keskustelemaan muiden tieteenalojen ja monien yhteiskunnallisten toimijoiden kanssa. Ympäristö kuuluu kaikille ja sen muokkaamisella on paha kaiku, joten interventioiden kommunikaatio on erityisen tärkeää.

Luonnossa on paljon ihmisen taudinaiheuttajia tai niitä levittäviä eliöitä, joita voitaisiin muokata geneettisesti. Voisi kuvitella, että lähes kaikki ihmiset olisivat samaa mieltä siitä, että maailma olisi parempi paikka esimerkiksi ilman malariaa tai borrelian aiheuttamia sairauksia. Nykyaikaisten tekniikoiden käyttö näiden tautien ehkäisemiseksi on kuitenkin paljon monimutkaisempi yhtälö kuin pelkkä biotekninen kehitystyö. Melko keskeisenä kysymyksenä on se, saisiko tällaisia leviäviä tekniikoita käyttää hyviin tarkoituksiin. Mutta milloin idea ja tarkoitus on hyvä, ja kenen tai minkä kannalta katsottuna? Emme oikein tiedä sitäkään, kuka voisi antaa luvan tai toisaalta määrätä kiellon, jota kaikki suostuisivat noudattaman. Tekniikat ja mahdollisuudet ovat edistyneet paljon nopeammin kuin sääntely ja sopimukset.

Gregor Mendelin 1800-luvun lopulla karakterisoimien geneettisten sääntöjen mukaan yksilön jälkeläisistä keskimäärin 50% perii vanhemmalla olevan, yhden alleelin koodaaman ominaisuuden. Tämä tarkoittaa sitä, että uusi -hankittu tai luotu- geenimuutos leviää luonnossa hitaasti,  yksilö risteytyessä kirjaimellisesti villityypin lajikumppanien kanssa. Uudempaa geeniajuriksi (engl. gene drive) kutsuttua tekniikkaa käyttämällä voidaan aiheuttaa  yhden perityn alleelin kopoituminen kahdeksi, jolloin heterotsygootista alkiosta kehittyy homotsygootti yksilö. CRISPR-Cas9 mahdollistaa geeniajurien helpon rakentamisen ja tämän jälkeen optimitilanteessa 100% jälkeläisistä perii muuttuneen geenin, ja sen tuoma ominaisuus leviää näin nopeasti.

Malariaa tutkivat tahot ovat alkaneet jo monia vuosia sitten miettiä, miten taudin leviämisen estäminen olisi mahdollista ja kuinka tämä pitäisi tehdä niin, että lopputulos olisi kaikkien kannalta paras mahdollinen. ”Target Malaria” on kansainvälinen tutkijoiden, kehitysyhteistyöjärjestöjen, rahoittajien ja monien muiden toimijoiden projektiorganisaatio, jonka tarkoituksena on helpottaa maailman malariaongelmaa. Projektissa asiaa lähestytään kokonaisvaltaisesti ja siinä toimii eri alojen edustajia, jotka työskentelvät mm. ryhmissä nimeltä ”Science”, ”Stakeholder engagement”, ”Project management”, ”Regulatory Affairs” ja ”Ethics Advisory Committee”. Mukana on biotieteilijöiden lisäksi esimerkiksi tilastotieteen, riskilaskennan, viestinnän ja patenttioikeuden ammattilaisia – todellista poikkitieteellisyyttä siis.

Biologisesti projektissa on kyse siitä, että kolmea malariaa levittävää anopheles-hyttyslajia on tarkoitus  manipuloida geneettisesti ja levittää muutosta geeniajuria käyttämällä. Nämä hyttyset edustavat noin promillea maailman 3500 hyttyslajista ja yksi tavoite on siirtää niihin geenimuotoja, jotka estävät tai vähentävät naarashyttysten syntyä. Strategian taustalla on, että ainoastaan naaraat pistävät ihmisiä ja levittävät näin tauteja, minkä lisäksi sukupuolten epätasapaino pienentää koko populaatiota. Laboratoriokokeissa syntyneistä hyttysistä 95% olikin uroksia. Jos tällaisia hyttysiä levitettäisiin ympäristöön, malarian esiintyvyys laskisi, mutta suuria ekologisia mullistuksia ei luultavasti tulisi.

Jotta tällaiset suuret projektit voisivat onnistua, niille täytyy olla yhteiskunnallinen hyväksyntä. Tätä hyväksyntää taas on vaikea saada, mikäli asianosaiset eivät tunne olevansa tietoisia siitä, mitä yritetään ja pääse osallistumaan päätöksentekoon. Target Malaria -projekti yrittää edetä mahdollisimman avoimesti ja osallistaa eri yhteiskunnallisia ryhmiä  ja toimijoita, jotta kansalaisilla olisi käsitys tavoitteista, hyödystä ja riskeistä. Projektissa on lähdetty niinkin perustavanlaatuisista asioista, että malarian vaivaamilla alueilla on tehty biologian sanakirjoja paikallisille kielille, jotta asioista voidaan keskustella. Samoin käytännön toimina asiaa on edistetty niin, että mahdollisilla hyönteisten tulevilla levityspaikoilla on rekrytoitu kansalaisia keräämään hyttysiä ja toimittamaan niitä tutkimusasemalle. Kun ihmiset osallistuvat tutkimukseen, jossa saadaan tietoa heidän itse keräämiensä hyttysten malarialoisten kantajuudesta, tilanne konkretisoituu ihan toisella tavalla.

Toinen esimerkki lääketieteen edistämisestä luontoon vaikuttamisen kautta  on ”Mice against Ticks” -projekti, jossa mietitään punkeille vastustuskykyisten hiiren vapauttamista Nantucketissa USA:n itärannikolla borrelian torjumiseksi. Myös tässä projektissa on  aktiivisesti käytetty kommunikaatiota paikallisten kanssa, jolloin voidaan yhdessä tutkia, arvioida ja päättää ylittävätkö hyödyt intervention mahdolliset riskit. Kyseisessä projektissa kansalaiskeskustelu ja -pohdinta itse asiassa vaikutti mm. siihen, että geeniajurin käytöstä luovuttiin. Nyt yhdessä tehdyn suunnitelman pohjalta tarkoitus on käyttää geneettisesti manipuloituja hiiriä, jotka tuottavat vasta-aineita punkkeja vastaan. Ennen varsinaista hiirten vapauttamista viljellylle ja asutulle alueelle projektissa tehdään koe autiolla saarella, jonka tulosten perusteella asukkailta vielä kysytään, haluavatko he edetä, vai kuopataanko koko suunnitelma. Tätä tutkimustyötä johdetaan MIT Media Lab –  moniammatillisessa tutkimusryhmässä, ja keskeisenä tutkijana ”Responsive Science” projektissa on professori Kevin Esvelt.

Kaikki lääkärit tietävät, että lääketiede ei paranna, mikäli emme saa ihmistä käyttämään hänelle kehitettyä lääkettä. Jos kaiken lisäksi emme osaa keskustella asianosaisten kanssa ja kuunnella, emme edes opi, miksi lääkettä ei haluta käyttää. Sama asia koskee lukemattomia muita keksintöjä, alkaen nyt vaikka minun mielestäni aivan loistavasta, mutta EUssa nyt hukatusta mahdollisuudesta muokata kasveja paremmaksi CRISPR-Cas -menetelmällä.

Kuhunkin yhteiskuntaan sopiva tiedonvälitys, viestintä ja kaksisuuntainen kommunikaatio ovat aivan keskeisiä asioita, joita ilman teknisistä kehityksestä ja rahoituksen järjestämisestä ei yksin taida olla niin suurta hyötyä. Meillä luonnon- ja lääketieteen ammattilaisilla olisikin tässä oiva mahdollisuus oppia ja tehdä yhteistyötä yhteiskuntatieteilijöiden kanssa. Tieteen ”vaikuttavuus” on nykyään usein käytetty termi, mutta parhaat ihmisen mielen tuntijat ja tieteen vaikuttavuuden lisääjät saattaisivat itse asiassa löytyä jopa markkinoinnin asiantuntijoiden piiristä.