Neuropatologi näkee suomalaisten aivojen muutoksen

Neuropatologina ja aivosairauksien tutkijana minua ihmetyttää, miten vähälle huomiolle ajankohtaisissa vaalikeskusteluissa on jäänyt yksi Suomen tulevaisuuden keskisimmistä haasteista, väestön ikääntyminen.  Financial Times raportoi vuonna 2019, että ”ikäpommi” tulee vaikuttamaan erityisen paljon juuri Suomessa. Vuoteen 2070 mennessä lähes 9 prosenttia Suomen väestöstä arvioidaan olevan yli 85-vuotiaita. Luulisi aiheen kiinnostavan kansalaisia ja poliitikkoja, varsinkin kun tiedetään, että tässä ikäryhmässä yhteiskunnalle kaikkein kalliimpien tautien eli aivosairauksien esiintyvyys on vähintään 30–40 prosenttia.

Työhöni neuropatologina kuuluu yhtenä osana aivorappeumasairauksien diagnosoiminen ruumiinavauksessa kerätyistä aivokudosnäytteistä. Työni kautta minulle onkin kertynyt poikkeuksellista näkemystä suomalaisten ikäihmisten aivosairauksista viimeisten 25 vuoden ajalta. Miltä ikääntymiseen liittyvät ongelmat sitten näyttävät neuropatologin silmin?

Ensinnäkin yli 85-vuotiaaksi elävien henkilöiden määrä on selvästi lisääntynyt viimeisten vuosikymmenten aikana. Kun sydän- ja verisuoni- sekä syöpätautien hoidot ovat merkittävästi kehittyneet, ihmiset yhä useammin saavuttavat korkean iän, sairastuen lopulta aivorappeumasairauksiin. Aivorappeumasairauksista on tullut yhä yleisempiä kansantauteja, ja tämä näkyy neuropatologien työmäärässä. Aloittaessani patologin uraani aivorappeumasairauksista kärsineitä vainajia oli tutkittavana ehkä 1–2 kertaa viikossa, kun taas nykyisin avaussalissa on useita tällaisia vainajia lähes joka päivä. Toisaalta yleinen tietoisuus aivorappeumasairauksista on lisääntynyt. On ihan tavallista, että omaiset toivovat kuoleman jälkeistä neuropatologista tutkimusta tai jopa geneettisiä selvittelyjä, jotta omaisen aivosairaus saataisiin luotettavasti diagnosoitua.

Toiseksi, tutkimuksen kehittyessä on selvinnyt, miten vähän hyvin iäkkäiden aivorappeumasairauksista edelleen tiedetään. Vasta viime vuosina on tunnistettu aivan uudentyyppisiä yleisiä aivorappeumasairauksia, joita voidaan toistaiseksi diagnosoida vain neuropatologisessa tutkimuksessa. Tällaisia sairauksia ovat limbinen TDP-43-enkefalopatia (LATE) ja primäärinen ikätauopatia (PART), joita molempia esiintyy väestöpohjaisten tutkimusten perusteella vähintään joka viidennellä yli 80-vuotiaalla. Ne koskettavat maailmanlaajuisesti jo nyt miljoonia ihmisiä. Tietämys näistä sairauksista on kuitenkin vasta lapsenkengissä.

Kolmanneksi, aivorappeumasairaudet ovat neuropatologin silmin poikkeuksellisen dramaattisia sairauksia. Monissa tämän ryhmän sairauksissa nähdään lähes koko neuraaliverkon olevan tietyillä aivoalueilla täynnä väärin laskostunutta proteiinia. Tähän liittyvä hermosolujen kuolema on usein erittäin laaja-alaista. On kuin aivoissa olisi käynnissä hallitsematon ketjureaktio. Näyttää ilmeiseltä, että näitä tauteja voidaan hallita vain kehittämällä tautiprosesseihin spesifisti vaikuttavia hoitoja, jotka täytyy aloittaa jo ennen kuin tautiprosessi on kunnolla alkanutkaan.

Alzheimer Research UK:n arvion mukaan aivorappeumasairauksien tutkimukseen käytetään tällä hetkellä vain noin kymmenesosa siitä rahoituksesta kuin syövän tutkimukseen. Yli kymmenkertainen ero syövän hyväksi näkyy myös, kun etsii PubMedista julkaisuja hakusanoilla  ”cancer” ja ”dementia”. Aivosairauksien tutkimuksessa ollaankin selvästi takamatkalla moniin muihin yleisiin tauteihin verrattuna. Tämä voi selittää, miksi hoidollisia läpimurtoja ei vielä ole saavutettu.

Äskettäisellä vierailullani NIH:iin sain kuulla, että Amerikassa aivosairauksien tutkimukseen on jo alettu panostaa selvästi aiempaa enemmän. Juuri nyt on oikea aika panostaa alan tutkimukseen myös Suomessa. Toivottavasti seuraava eduskuntakin näkee asian tärkeyden.

Liisa Myllykangas
Neuropatologian apulaisprofessori, ylilääkäri

Ilmasta dataa!

Muutama vuosi sitten koronakriisin sulkiessa museoita, kirjastoja ja muita julkisia tiloja kaksi geneetikkoryhmää lähti toisistaan tietämättään eläintarhaan: tanskalainen ryhmä suuntasi Kööpenhaminan ja brittitutkijat keskienglantilaiseen Hamertonin eläintarhaan. Molemmat kantelivat mukanaan imureita, jotka imivät ilmaa tietynlaisten suodattimien läpi. Tanskalaisilla oli mukanaan paikallisten pellepelottomien itse rakentamia, noin järjestelmäkameran kokoisia yksinkertaisia laitteita.

Tutkijat halusivat testata kysymystä, jota kumpikin ryhmä oli alkuun pitänyt aivan päättömänä: leijuuko ilmassa tunnistettavia määriä eläinten DNA:ta? Kasvien DNA:ta ilmassa varmasti on, tämän ovat ainakin kaikki siitepölyallergikot tienneet jo pitkään. Eläimet harvemmin pölisevät sukusolujaan ilmaan sienten ja kasvien tavoin, mutta voisiko niidenkin DNA:ta lentää ilmassa? Eläintarhat olivat oivia näytteenottopaikkoja tämän tutkimiseen, sillä jos näytteestä löytyy vaikkapa okapin tai etelänpallovyötiäisen DNA:ta tutkija voi olla melko varma, että kyse ei ole ainakaan laboratoriossa tapahtuneesta kontaminaatiosta. Koronan karkotettua asiakkaat oli ihmis-DNA:kin normaalia pienempi ongelma.

Aivan kylmiltään näihin tutkimuksiin ei kuitenkaan lähdetty. Brittiryhmä oli nimittäin jo aiemmin osoittanut, että pienen eläinsuojan asukkaiden, tunneleissa elävien kaljurottien, DNA:ta voitiin havaita ilmanäytteistä (Clare et al. 2021). Näytteet oli kuitenkin kerätty suljetusta tilasta hyvin läheltä eläimiä ja eläintarhatutkimuksissa oli tarkoitus selvittää miten menetelmä toimisi oikeasti.

Tutkijat pöristelivät ilmaa suodattimiensa läpi ympäri eläintarhaa eri pituisia aikoja muutamista minuuteista tunteihin. Tanskalaisryhmä keräsi ilmanäytteet okapitallista, tropiikkitalosta ja ulkoa eläintarhan länsikolkasta, britit ottivat näytteet seitsemästä pisteestä sisältä ja ulkoa. Keräyksen jälkeen imurien suodattimet kiikutettiin laboratorioon ja niistä eristettiin DNA. Lajinmääritys perustui tekniikkaan nimeltä ”metaviivakoodaus” (metabarcoding), joka hyödyntää hyvin hitaasti muuttuvien perimän osien sekvenssitietoa (töissä käytettiin hyväksi kolmea mitokondriogenomin aluetta). Alueiden monistaminen onnistuu lajista riippumatta samoilla reagensseilla, mutta sekvensseissä on sen verran eroa (”viivakoodi”), että lajit voidaan tunnistaa. Uuden sukupolven sekvensointimenetelmät mahdollistavat kaikkien näytteessä olevien lajien sekvensoinnin ja tunnistamisen samanaikaisesti ilman ennakkotietoa (tähän viittaa metaviivakoodaus-termin ”meta”), aiemmin piti tietää etukäteen mitä lajia etsiä.

Kaikki pölisee
Molemmat ryhmät julkaisivat tutkimuksensa samassa Current Biology -lehden numerossa tammikuussa 2022 (Clare et al. 2022, Lynggaard et al. 2022). Tulokset olivat alkuun lyöneet ällikällä myös artikkelien kirjoittajat. Herakleitosta mukaillen: kaikki pölisee. Ilmassa lillui uskomattoman paljon eläin-DNA:ta, esimerkiksi tanskalaisryhmän okapisuojasta keräämissä näytteissä oli okapin lisäksi 22:n lajin DNA:ta. Suurin osa oli peräisin eläintarhan asukeilta, mutta myös eläinten ruuasta (mm. lohi ja särki) ja eläintarhan ulkopuolella liikkuvista otuksista, mm. kissoista, koirista, rusakoista ja vesimyyristä. Tutkijoita hämmästytti etenkin tropiikkitalon sisäilmassa havaittu miljoonakalojen DNA, joka sekin oli jotenkin kuplinut akvaariosta ilmaan.

Kaiken kaikkiaan tanskalaiset löysivät näytteistään 30 nisäkäslajin, 13 lintulajin, neljän kalan (suurin osa eläinten ruuasta) ja yhden matelijalajin DNA:ta. Eniten lajeja havaittiin ulkoilmanäytteissä ja jokaisessa suodattimessa oli tietysti myös ihmisen DNA:ta. Brittiryhmän tulokset olivat hyvin samansuuntaisia. Yleisesti DNA-määrän havaittiin olevan kääntäen verrannollinen etäisyyteen eläimistä, mutta havaintoja voitiin tehdä kaukaakin. DNA:n lähtöpistettä ei useinkaan voitu tietää tarkasti, mutta pisin todistettava etäisyys DNA:n kulkeutumiselle oli 245 metriä. Tutkijayhteisö otti nämä tulokset innostuneesti vastaan ja niistä uutisoitiin laajalti alkuvuodesta 2022 (esim. BBC, CNN).

YmpäristöDNA: molekyylikiikarit luonnon havainnointiin
Edellä kuvattujen innovatiivisten ilmatutkimusten perusidea ei kuitenkaan ollut uusi, vaikka näytetyyppi olikin. Ilma voidaan itse asiassa nähdä vain viimeisimpänä lisäyksenä ympäristöDNA:n (environmental DNA, eDNA) työkalupakkiin. YmpäristöDNA-tutkimuksia on tehty jo 1990-luvulta lähtien monenlaisista näytteistä, kuten maa- ja järvisedimenteistä, jäätiköistä, maaperästä ja vesistöistä. Viimeisen vuosikymmenen aikana DNA-sekvensointimenetelmien ja tietokoneiden laskentatehon kehitys ovat antaneet eDNA-tutkimuksille vauhtia ja tehneet siitä rutiinia, myös Suomessa. Esimerkkeinä tästä voidaan mainita, että viime vuonna SYKE julkaisi eDNA-tekniikoiden hyödyntämisestä tiekartan vuosille 2022–2025 ja helmikuussa Suomen Kulttuurirahasto jakoi kaksi miljoonaa euroa kohdennetusti ympäristö- ja muinaisDNA-tutkimukseen (tiedekunnassamme apurahan sai prof. Antti Sajantilan tutkimusryhmä).

YmpäristöDNA-tutkimuksista erityisesti sedimentti- ja jäätikkötutkimukset ovat antaneet paljon tietoa menneisyyden ekosysteemeistä, mutta viime aikoina erityisesti vesistötutkimusten merkitys on kasvanut ja niiden menetelmät ovat vakiintuneet. Vesi-eDNA:lla on nimittäin nykymaailmassa tärkeä käytännön sovellutus: biodiversiteetin eli lajikirjon monitorointi. Vesi-eDNA on kehittynyt tehokkaaksi, jopa vaivattomaksi keinoksi paljastaa lajien esiintyminen tietyllä vesialueella. Kun puhutaan pinnan alla luuraavista pienistä ja harvinaisista otuksista, voi lajin läsnäolon osoittaminen suoraan havainnoimalla kuluttaa merkittävästi aikaa, rahaa ja hermoja – niin kenttäbiologien kuin kohdeotustenkin. Vielä tätäkin vaikeampaa on osoittaa lajin puuttuminen joltain alueelta. Nyt asian voi hoitaa otuksia suuremmin häiritsemättä kopaisemalla rannasta lusikallisen vettä ja vetäytymällä laboratorioon. Vesinäytteiden eDNA:ta on käytetty myös uhanalaisten lajien kaupan selvittämiseen. Hongkongilaisen kalatorin hulevesien DNA kertoi tutkijoille vähän erilaisesta valikoimasta kuin Kauppatorilla: 157 kalalajia, joiden joukossa oli useampia uhanlaisia ja laittomasti pyydettyjä lajeja, myös kotoisia ankeriaitamme Anguilla anguilla. Äärimmäisin esimerkki lajinosoitustutkimuksesta puolestaan lienee australialaisen Neil Gemmellin yritys löytää Loch Nessin hirviön DNA:ta järven vesinäytteistä. Tutkimuksessa paljastui valitettavasti vain se, että järvessä on paljon ankeriaita. Tulos sai sekä tutkijat että Nessie-uskovaiset sitten tietysti pohtimaan, olisiko järven kuulu hirviö jättiläisankerias.

Tänä päivänä uhanalaisten lajien lisäksi vähintään yhtä tärkeää on havaita haittaeläimet. Erityisesti haitallisten vieraslajien torjunnassa eDNA on osoittanut voimansa (kts. esim. USA:n sisäministeriön mietintö 2022). DNA pystyy kielimään lajin läsnäolon jo varhaisessa vaiheessa, siis silloin, kun eläimiä ja ongelmia on vielä vähän ja torjunta on helpompaa.

Tarpeellinen työkalu
Tanskalaisten ja brittien eläintarhatutkimusten jälkeen ilma-eDNA:n on povattu nousevan vesi-eDNA:n veroiseksi työkaluksi biomonitorointiin. Itse asiassa ilma-eDNA:sta odotetaan pelinkääntäjää, joka tulee muuttamaan ympäristökartoitusten koko tekotavan. Tutkijat spekuloivat sen soveltuvan paitsi harvinaisten ja/tai piilottelevien eläinlajien havainnointiin myös kokonaisten eliöyhteisöjen kartoituksiin. Tieto lajien esiintymisestä on tärkeää paikallisille suojelutoimille, mutta myös globaalisti. Olemme keskellä kiihtyvää biodiversiteettikatoa, jota hyvällä syyllä kutsutaan elämän historian kuudenneksi sukupuuttoaalloksi. Sen pysäyttämiseksi on toistaiseksi niukalti paitsi tahtoa, myös tietoa, mikä on tunnistettu myös YK:n kestävän kehityksen tavoiteohjelmassa. On arvioitu, että tiede tuntee tällä hetkellä vain neljäsosan maapallolla elävistä lajeista. Erityisen heikosti tunnetaan hyönteiset, sillä vain miljoona ehkä jopa 30 miljoonasta maailman hyönteislajista on kirjoissa ja kansissa. Muitakin eliöitä elää ympärillämme, ainakin toistaiseksi, hämmentäviä määriä, eikä meillä ole niistä juuri hajua. Arvatkaapa: kuinka monen lajin DNA:ta Lontoon Natural History Museumin tutkijat löysivät kahvikupillisesta multaa? Jälkensä multakikkareeseen oli jättänyt 5672 eliölajia, mukana mm. 995 sieni-, 620 sukkulamato-, 296 niveljalkais- ja 12 matolajia sekä valtavasti erilaisia yksisoluisia leviä ja alkueläimiä. Ja tämä multa oli peräisin Lontoon keskustasta!

Yhtenä esimerkkinä uusista laajoista biodiversiteettikartoituksista on vuonna 2020 startannut Helsingin Yliopiston, SLU:n (Sveriges lantbruksuniversitet Uppsalassa) ja Duken yliopiston (USA) koordinoima LIFEPLAN-hanke. Hankkeessa 100 vapaaehtoisryhmää ympäri maailmaa kerää kuuden vuoden ajan näytteitä ja havaintoja lajeista eri tavoin. Projekti toimittaa kerääjille näytteenottovälineet: ansakeräimet hyönteisille, putket maaperänäytteille, äänitallentimet, riistakamerat – ja ilma-eDNA:n keräimet. LIFEPLAN:ssä ilmanäytteistä etsitään kuitenkin ”vain” sienilajeja.

DNA siivouskaapeissamme
Kuten vesi-eDNA:n kohdalla aiemmin, ilma-eDNA-menetelmien vakiintuminen ja yleistyminen vaatii vielä tutkimusta ja työtä. Toistaiseksi on epäselvää, kuinka pitkälle DNA leijuu missäkin ympäristössä, miten kontaminaatiota voidaan estää ja kuinka kauan DNA säilyy kehon ulkopuolella analyysikelpoisena. Epäilemättä nämä tullaan selvittämään, ja sen jälkeen ilmassa leijuvan DNA:n käyttömahdollisuuksista voivat innostua muutkin kuin luonnontieteilijät.

Kuten luonnonsuojelussakin, yksi mahdollinen ilma-eDNA:n sovellus voisi olla haittaeläinten torjunta. Ehkä tulevaisuuden tuholaistorjujat toimittavat asiakkailleen ilmaimurit jauhokoisien, riisihäröjen, koiden tai luteitten havaitsemiseksi. Itse asiassa tuholaistorjujalle voisi riittää piipahdus asiakkaan siivouskomerossa: brittieläintarhassa DNA:ta keränneen ryhmän vetäjä Elizabeth Clare on huomauttanut, että DNA-keräinten suodattimet ovat hyvin samankaltaisia kuin HEPA-suodattimet, eli kotona luuraavien lajien DNA:t ovat löydettävissä pölynimureistamme (meidän imuristamme löytyisi koiraa, paljon mustaa koiraa). Taloudellisesti vielä merkittävämpää voisi olla vilja- ja muiden ruokavarastojen sisäilman monitorointi hiiri-, rotta- ja sieniongelmien varalta. Mikäli tekniikka kehittyy todella suoraviivaiseksi, sen voisi kuvitella nousevan omakotitalojen kuntokartoittajien työkalupakkiin (homesienet, tuhohyönteiset). Ja yhtä lailla ilma-eDNA-tutkimuksilla voitaisiin seurata myös hieman toisentyyppisiä haittaeliöitä eli ihmisen taudinaiheuttajia nykyisten jätevesitutkimuksien tapaan.

Ilma-eDNA-tekniikoiden vakiinnuttua voisi niiden soveltamisesta kiinnostua tosissaan myös poliisi. Jos näytteistä voi monistaa useiden otusten lajispesifejä DNA-pätkiä, voisi niistä myös eristää myös yhden lajin yksilöspesifistä DNA:ta. Imurointituokio, tai se piipahdus siivouskomerossa, voisi siis paljastaa, onko vaikkapa rikoksesta epäilty oleillut tietyssä huoneistossa ja kenen kanssa. Tämä on tavallaan orwellillainen visio, mutta toisaalta vielä aika kaukana siitä, mitä puhelimistamme saadaan selville jo nyt. Kun ranskalainen Edmond Locard (1867–1966) satakunta vuotta sitten muotoili rikostutkinnassa edelleen pätevän perusperiaatteen ”jokainen kontakti jättää jäljen”, hän tuskin pystyi kuvittelemaan, että jälkiä voi jättää myös ilmaan.

Näköaloja ilma-eDNA tekniikan hyödyntämiselle on siis jo laajalti. Brittien ja tanskalaisten eläintarhareissut ovat hyviä esimerkkejä fiksusta perustutkimuksesta: idea oli innovatiivinen mutta simppeli, ja onnistuessaan mahdollisia sovellutuksia paljon. Matka perustutkimuksesta  soveltamiseen vaikuttaa tässä tapauksessa myös poikkeuksellisen selkeältä. Nykypäivänä projekteihin, missä tuloksia ei voida taata ennalta on vain vaikeaa saada rahoitusta. Eläintarhatutkimustenkin kohdalla rahoitukset myönsivät vasta kaksi ”high risk – high reward”-projekteihin erikoistunutta rahoituslähdettä (Tanskassa The Villum Experiment Programme). Jälkiviisaus on huonointa viisautta, mutta silti voisi sanoa, että kyllä kannatti!

Jukka Palo, oikeusgenetiikan dosentti
HY/THL