Vau! Elän tulevaisuudessa

Hannu Sariola
Olipa kerran lapsi, jolla oli syöpä. Näin alkaa Suomessa vuosittain noin 150 lapsen tarina. Lasten tavallisin syöpä on leukemia ja loput ovat aivokasvaimia, pyörösoluisia blastoomia ja sarkoomia. Aniharvoin ne ovat nimeltään karsinoomia, joita ovat useimmat aikuisten syövät. Tällä lapsella oli kuitenkin karsinooma, jolle harvinaisuutensa takia ei ole vakiintunutta pediatrista hoitoprotokollaa. Niinpä diagnostiikassa ja hoidon suunnittelussa otettiin käyttöön koko Meilahden mäen tykkipatteristo: Lastenklinikalla kasvaimesta otettiin koepaloja. HUSLABissa tehtiin histopatologia, immunohistokemia, G-raitatutkimus ja monikanava-FISH. FIMMissä viljeltiin kasvaimen soluja ja testattiin niiden herkkyys kaikille kliinisessä käytössä oleville syöpälääkkeille ja kokeellisille inhibiittoreille. Yhteensä testattiin 500 lääkettä. Kasvaimen kaikki geenit sekvensoitiin ja tutkittiin, onko siinä vanhemmilta peritty vai uusi mutaatio. Lisäksi geenitietoa täydennettiin Rochen 300 syöpägeeniä kattavalla paneelilla.

Yhteistyö sujui loistavasti ja tulokset olivat valmiit muutamassa viikossa. Nyt lapsen syövästä on yksilöllistä tietoa ja hoidon tehoa parannetaan sen avulla. Kun tiedot kasvaimen kaikkien 20 000 geenin rakenteesta ja sen solujen herkkyyksistä kaikille maailman syöpälääkkeille olivat silmieni edessä, tajusin:”Vau! Elän tulevaisuudessa.”

50-luvulta alkaen lasten syöpien ennuste on parantunut vuosi vuodelta. Kun aloittelin lääkärin uraani 70-luvun lopulla, puolet leukemialapsista kuoli. Patologin arkeen kuuluivat histologia ja ruumiinavaukset, ei ollut genetiikkaa eikä immunohistokemiaa. Vaikka DNA oli keksitty parikymmentä vuotta aikaisemmin, sillä ei ollut mitään sijaa kliinisessä patologiassa. Tämä tilanne jatkui aina 80-luvulle. Silloin immunohistokemia vakiinnutti asemansa diagnostiikassa ja ensimmäiset molekyylibiologian avulla löydetyt syöpämutaatiot ilmaantuivat patologin avuksi vasta-ainevärjäyksinä. Seuraavaksi tulivat syöpägeenien uudelleenjärjestymisen FISH-tutkimukset ja geenimonistuman analyysi neuroblastooman ennusteen arvioimiseksi. Tällä hetkellä FISH-tutkimus tehdään melkein kaikille blastooma-päätteisille lastenkasvaimille varmistamaan patologisanatomisen diagnoosin.

Molekyylibiologia ei ole ainoastaan tarkentanut diagnostiikkaa ja parantanut ennusteen arviointia. Se on tullut mukaan tautiluokituksiin. Hyvä esimerkki tulee aivokasvaimista. Niiden patologiseen luokitteluun tarvitaan mikroskoopin lisäksi kolmen geenin mutaatiotutkimus ja kromosomin 1p/19 deleetiotutkimus. Geenit ovat tunkeutuneet myös hoitojen valintaan. Esimerkiksi Langerhansin soluisen histiosytoosin hoidon valinta perustuu Braf-mutaatiotutkimukseen. On arvioitu, että lähivuosikymmenten aikana tullaan kaikista tai ainakin valtaosasta syöpiä tutkimaan koko genomin sekvenssi. HUSLABin molekyylipatologian laskutus on jo nyt yhtä suuri kuin histopatologian. On tultu kauas urani alusta.

Oleellista on tietysti se, mitä tällä satsauksella saadaan. Ovatko hoitotulokset parantuneet? Onko hoitojen sivuvaikutusten määrä vähentynyt? Kumpaankin kysymykseen vastaus on kyllä – ja ei. Lasten leukemiasta selviää nyt Suomessa yli 85 prosenttia potilaista, mikä on maailman paras tulos. Sen sijaan neuroblastooman, lasten lisämunuaissyövän, ennuste on junnannut paikallaan jo 20 vuotta ja edelleen vain noin 40 prosenttia selviää hengissä. Syynä on mitä ilmeisimmin pirullisen myc-proteiinin temmellys tässä syövässä. Sitä on vaikeaa rauhoittaa.

Syöpä ei ole yksi tauti vaan tautiperhe. Jokainen syöpätyyppi vaatii omat temppunsa, koska jokaisen syöpäkasvaimen taustalla on oma, sille tyypillinen historiansa. Aikuisten syöpien taustalla voi olla kymmenien, jopa satojen geenien ketju. Lasten syövissä ketju normaalista syöpään on poikkeuksellisen lyhyt. Ennätyksen omaa kenties nefroblastooma, lasten munuaissyöpä. Sen syynä on joskus mutaatio vain yhdessä geenissä nimeltä WT2. Osa lapsista on jo perinyt vanhemmiltaan syöpäalttiuden. Tästä klassinen esimerkki on suvuttainen Rb-mutaatio, joka aiheuttaa silmän verkkokalvon syövän eli retinoblastooman.

Nyt tulemme tulevaisuuteen eli tähän päivään. Koska koko genomi on helppoa, nopeaa ja halpaa tutkia, kasvaimen syöpämutaatioita kannattaa etsiä. Jos syöpäsolut kasvavat innokkaasti maljalla, niiden herkkyyttä kaikille syöpälääkkeille ja kokeellisille valmisteille kannattaa testata. Kun syövän aiheuttajat on löydetty, voidaan tutkia niihin tepsivien lääkeaineiden yhteisvaikutusta ensin soluviljelyssä ja sitten potilaassa. Metsästetään syöpäsolua niin kuin susilauma hirveä. Etsitään syövän heikko kohta ja hyökätään siihen joka puolelta. Tätä kutsutaan henkilökohtaiseksi lääketieteeksi.

Sillä on kuitenkin yksilöä suurempi ulottuvuus. Vähitellen yksittäisten potilaiden harvinaisten syöpädiagnoosien takaa aukeaa koko genomin kattava tieto. Tietoa kertyy lisää koko ajan. Hissun kissun ymmärrämme, miksi tietyn kinaasin tai muutaman sen kanssa hengailevan proteiinin mutaatiot johtavat aina yhteen tiettyyn syöpätyyppiin eli patologin näkemään histologiseen rakenteeseen. Toisen geenin mutaatio ei taas korreloi histologiseen kuvaan vaan ennusteeseen, ja kolmannen geenin mutaatio kertoo hoitovasteesta. Tähän kuluu aikaa, koska leukemiaa lukuun ottamatta kaikki lasten syövät ovat joko epätavallisia tai todella harvinaisia.

Yhtenä päivänä tässä meidän elämämme tulevaisuudessa kaikkien lasten syöpien koko genetiikka ja kaikki syntymekanismit lopulta tunnetaan. Sen seurauksena hoito tulee olemaan vielä nykyistä täsmällisempää, tehokkaampaa ja turvallisempaa. Eikä hintalappu ole kova. Alun esimerkissä käytettiin diagnostiikkaan noin 15 000 €. Se on yhden lapsen hoitoviikon todellinen hinta lastenklinikan osasto 10:llä ja maksaa itsensä takaisin lisääntyneinä elinkuukausina, toivottavasti vuosinakin.

Hannu Sariola
Kehitysbiologian professori, Helsingin yliopisto, lastenpatologian ylilääkäri, HUSLAB
hannu.sariola@helsinki.fi

Muistijälki tarkentuu

Muisti ja sen ulottuvuudet ovat innoittaneet elokuvantekijöitä ja kirjailijoita kautta aikain. Tieteistarinoissa on pyyhitty muistista kivuliaita asioita, luotu valheellisia muistoja tai herätetty henkiin lapsuuden kokemuksia. Aki Kaurismäen elokuva ”Mies vailla menneisyyttä” kertoo muistinsa menettäneestä miehestä, joka ajautuu yhteiskunnan reuna-alueille ja rakentaa elämänsä alusta vähäosaisten parissa. Elokuva kuvaa rujolla mutta lämpimällä tavalla sitä, miten muistinsa menettäessään kadottaa samalla paljon muutakin – identiteetin, läheiset ihmiset ja elämän peruspilarit.

Muisti on siis kiinteä osa ihmisyyttä, ja oikeastaan muistin olemassaolon havaitseekin vasta, kun jokin tökkii. Jokainen meistä tietää, miten turhauttavaa on kaivaa mielestään nimeä, joka pitäisi tietää, tai etsiä liian hyvään säilöön talletettuja tavaroita. Muistin menettämisen tuska koskettaa monia läheltä, kun väestö vanhenee ja muistisairaudet lisääntyvät väistämättä.

Vaikka arkikielessä yhdistämmekin muistin usein tietoiseen kykyyn oppia ja palauttaa mieleen konkreettisia asioita (Mitä teit viime lauantaina? Kuinka monta presidenttiä Suomessa on ollut?), myös kaikki arkiset askareet kuten kykymme liikkua tai syödä perustuvat kykyymme oppia ja muistaa. Havainnoimme jatkuvasti aistien kautta ympäristöämme ja tallennamme tätä tietoa tiedostamattamme aivoihimme. Muistin avulla pystymme peilaamaan nykyhetkeä menneisyyteen ja hahmottamaan paikkamme maailmassa. Vaikka ihmisen kyky muistaa on kiistatta omaa luokkaansa, valtaosa alkeellisimmistakin eliöistä pystyy jonkinlaiseen oppimiseen.

Muistilla viitataan yleisesti kykyyn kerätä ja tallentaa tietoa ja hyödyntää tätä tietoa toiminnassaan joko tietoisesti tai tiedostamattomasti. Muistin mekanismien ja fyysisen perustan selvittäminen on yksi suurimmista biologian liittyvistä arvoituksista. Neurobiologiassa muistilla tarkoitetaan tiedon pitkäaikaista tallentumista hermosolujen välisiin liitoksiin hermosoluyhteyksien (synapsien) vahvistumisen tai uusien yhteyksien syntymisen kautta. Eläintieteilijä Richard Semon esitteli termin muistijälki (memory engram) ensi kertaa vuonna 1904 kuvaamaan niitä kemiallisia ja fysikaalisia muutoksia, joita hermosoluissa ja niiden välisissä liitoksissa tapahtuu kun muisto tallentuu aivoihimme. Siitä lähtien tutkijat ovat kiivaasti yrittäneet selvittää muistijäljen fyysistä perustaa ja sijaintia aivoissa. Ihmisen aivoissa on arviolta noin 100 miljardia hermosolua, ja jokainen hermosolu muodostaa satoja tai jopa tuhansia yhteyksiä toisiin hermosoluihin. Jokaisella hermosolulla on muistin toimintaan tarvittavia rakenteita (synapseja), joten periaatteessa mikä tahansa hermosolu voisi osallistua muistijäljen syntymiseen. Missä muisti sitten sijaitsee?

1900-luvulla muistijäljen arvoitus alkoi pala palalta aueta. Aivoihin tehtyjen kokeellisten vaurioiden avulla pystyttiin paikantamaan muistille tärkeitä aivoalueita ja farmakologisten ja sähköfysiologisten menetelmien kehittyessä muistin molekyyli-ja solutason mekanismit alkoivat hahmottua. Varhaisten muistitutkimusten perusteella pystyttiin osoittamaan, että muistilla ei ole yhtä paikkaa aivoissa, vaan muistot tallentuvat ikään kuin sirpaleina aivojen eri osiin. Eri aivoalueilla on kuitenkin osoitettu olevan merkittävä rooli tietynlaisten muistojen syntymisessä, kuten muun muassa episodiseen (tapahtuma) muistiin liittyvällä hippokampuksella tai tunnemuistille tärkeällä amygdalalla. Kanadalainen psykologi Donald Hebb esitti vuonna 1949 ensimmäisen mekanistisen selityksen muistijäljen syntymiselle. Hebbin teorian mukaan muisti perustuu hermosoluyhteyksien vahvistumiseen samanaikaisesti aktiivisten hermosolujen välillä.

Edistyksestä huolimatta muistijäljen kokonaisvaltainen ymmärtäminen ja tarkka paikannus aivoissa on ollut haastavaa aivan viime vuosiin asti. Merkittävä läpimurto muistijäljen paikannuksessa on ollut geeniteknisten menetelmien ja valolla säädeltävien (optogeneettisten) hermosolureseptoreiden kehitys. Uusien menetelmien avulla pystytään paitsi leimaamaan ja identifioimaan muistijäljen syntymiseen osallistuvat hermosolut (engram cells) hiirimallissa, myös peukaloimaan näiden solujen aktiivisuutta jälkikäteen.

Uusia tekniikoita hyödyntämällä on pystytty testaamaan vanhojen teorioiden paikkansapitävyyttä ja luomaan uusia hypoteesejä. Ihmisiä tutkimalla on esimerkiksi vaikeaa erottaa, johtuuko kyvyttömyys muistaa ongelmista tiedon tallentamisessa aivoihin vai vaikeuksista palauttaa tallentuneet muistot mieleen. Hyödyntämällä hermosolujen leimaustekniikkaa Alzheimerin taudin hiirimallissa saatiin selville, että huonomuistiset Alzheimer-hiiret itse asiassa kykenivät tallentamaan pelottavia muistoja, mutta eivät palauttamaan niitä mieleensä (1). Samassa tutkimuksessa osoitettiin myös, että vahvistamalla muistijälkeen osallistuvia hermosoluyhteyksiä keinotekoisesti kykenivät myös Alzheimer-hiiret muistamaan pelottavia muistoja.

Hermosolujen leimaamis- ja manipuloimiskokeiden avulla on voitu osoittaa, että hiljentämällä pelottavaan muistoon liittyvä muistijälki hiiren aivoissa voidaan estää valikoidusti kyseisen pelon ilmeneminen (pelkoreaktio) (2). Hiiren aivoihin on pystytty myös luomaan valheellisia muistoja ja muuttamaan alkujaan ikävä muisto miellyttäväksi (3, 4). Äskettäin Science-lehdessä julkaistu artikkeli puolestaan haastaa perinteisen käsityksen siitä, miten pitkäkestoiset muistot tallentuvat isoaivojen kuorikerroksille. Perinteisesti on ajateltu, että muistot tallentuvat ensin hippokampukseen ja sen läheisille aivoalueille, josta ne tallennetaan vähitellen isoaivojen kuorikerroksiin pysyvään säilöön. Uusi tutkimus osoitti, että itse asiassa etuaivojen kuorikerroksen hermosolut aktivoituvat hyvin pian muiston synnyttyä, mutta kypsyvät ajan kuluessa samalla kun hippokampuksen hermosolujen toiminta vaimenee (5).

Vetävät otsikot valheellisten muistojen luomisesta ja pelottavien muistojen pyyhkimisestä hiiren aivoista ovat herättäneet myös suuren yleisön kiinnostuksen. Tutkimusten tuloksia on spekuloitu avaimeksi hoitojen kehittämiseen milloin traumanjälkeisen stressihäiriön hoitoon, milloin huumeriippuvuuden parantamiseen. Tutkimusten tavoite ei kuitenkaan ole muistuttaa science fictionia, vaan vastata mahdollisimman hyvin asetettuun hypoteesiin.  Hermosolujen leimaamis-ja manipulaatiotekniikan avulla on pystytty ensi kertaa osoittamaan tietyn muiston syntymiselle ja mieleen palauttamiselle välttämätön ja riittävä hermosoluryhmä eli kokonainen muistijälki, ja yhdistämään tämä muistijälki eläimen käyttäytymiseen. Moni kysymys odottaa kuitenkin vielä vastaustaan. Miten muistijälkeen osallistuvien hermosolujen aktiivisuutta säädellään? Mitä hermosoluissa tapahtuu solu-ja molekyylitasolla, kun muistijälki syntyy tai muisto palautuu mieleen? Miten erilaiset muistot tai muistojen ajallinen järjestys tallennetaan aivoihin?

Hiiren muistin ja erityisesti usein käytetyn kokeellisen pelkoehdollistumisen tutkiminen tarjoavat vain kapean ikkunan ihmisen monitahoisen muistin ymmärtämiseen. Ihmisen aivot ovat huomattavasti mutkikkaammat kuin hiiren, eikä vastaavaa tekniikkaa pystytä käyttämään ihmisen aivojen tutkimiseen. Eläinmalleista saadut tutkimustulokset yhdessä yhä tarkempien ihmisaivojen kuvantamismenetelmien kanssa tarjoavat kuitenkin mahdollisuuden ymmärtää muistin toimintaa ja mekanismeja aivan uudella tasolla. Tämä tieto muodostaa pohjan myös uusien tehokkaampien hoitomuotojen kehittämiselle moniin muisti- ja psykiatrisiin sairauksiin.

Aino Vesikansa
T
utkijatohtori, HY eläinlääketieteellisten biotieteiden osasto ja Helsinki Institute of Life Sciences
aino.vesikansa@helsinki.fi

 

Kirjallisuutta

  1. Roy DS, Arons A, Mitchell TI, Pignatelli M, Ryan TJ, Tonegawa S. Memory retrieval by activating engram cells in mouse models of early Alzheimer’s disease. Nature. 2016 Mar 24;531(7595):508-12.
  2. Kim WB, Cho JH. Encoding of Discriminative Fear Memory by Input-Specific LTP in the Amygdala. Neuron. 2017 Aug 30;95(5):1129,1146.e5.
  3. Ramirez S, Liu X, Lin PA, Suh J, Pignatelli M, Redondo RL, et al. Creating a false memory in the hippocampus. Science. 2013 Jul 26;341(6144):387-91.
  4. Redondo RL, Kim J, Arons AL, Ramirez S, Liu X, Tonegawa S. Bidirectional switch of the valence associated with a hippocampal contextual memory engram. Nature. 2014 Sep 18;513(7518):426-30.
  5. Kitamura T, Ogawa SK, Roy DS, Okuyama T, Morrissey MD, Smith LM, et al. Engrams and circuits crucial for systems consolidation of a memory. Science. 2017 Apr 7;356(6333):73-8.

 

 

 

 

 

 

 

 

Olen jäävi – en siis kelpaa asiantuntijaksi

Tässä heti alkuun ilmainen neuvo niille, jotka haluavat toimia asiantuntijoina: älä verkostoidu, älä edes suunnittele verkostoitumista, älä tee kansainvälistä yhteistyötä, älä osallistu kliinisiin lääketutkimuksiin, älä tee yhteistyötä terveysalan yritysten kanssa äläkä missään nimessä luennoi firmojen tukemissa tilaisuuksissa.

Yliopiston rehtori julkaisi juhannuksen alla uudet ohjeet tohtoritutkinnon virkailijoista.  Ongelmia syntyi, kun aiemman tavan vastaisesti seurantaryhmän jäsen ei enää sopinutkaan esitarkastajaksi, jona ei myöskään voi toimia saman yliopiston tutkija mutta ei mielellään ulkomainen kollegakaan. Yhteisiä julkaisuja ei tietenkään saa olla kolmen vuoden marginaalilla. Ilmeisesti uusissa ohjeissa ounasteltiin pulaa pätevistä asiantuntijoista, koska tohtoritkin kelpaavat nyt väitöskirjan esitarkastajiksi ja esitarkastaja voi toimia vastaväittäjänä. Pykälät vievät, pätevyys vikisee!

Erään professuurin valintatoimikunnassa oli viisi professoria. He lukivat hakemukset, ehdottivat asiantuntijoita ja valmistautuivat sitten professorikandidaattien haastatteluun. 40 % toimikunnasta sai kuitenkin pikapotkut. Syynä oli se, että he olivat ilmoittaneet kiinnostuksensa osallistua samaan tutkimusohjelmaan kuin yksi professorikandidaateista. Potkut saanut 40 % toimikunnasta ei kuitenkaan edes tavannut kandidaattia, joka oli lähettänyt kiinnostuksensa ilmaisun sähköisesti. Harmillisesti toimikunnan edustajat oli valittu edustamansa asiantuntemuksen perusteella. Asiantuntemus sattui liittymään kandidaattien tutkimusalaan. Nyt ei enää jääviystuomioon tarvita todennettua yhteistyötä vaan pieni mahdollisuus tulevaisuuden yhteistyöstä napsauttaa jo esteellisyystuomion. Haetaanko valintatoimikunnan jäsenet jatkossa Kuopiosta vai lasketaanko pätevyyskriteereitä?

Kuulin juuri kollegasta, joka oli tehnyt kaksi vuotta töitä käymällä läpi kolmatta sataa kliinistä tutkimusta Cochrane-katsausta varten.  Cochrane on hyvin tarkka sidonnaisuuksista. Kollega oli luennoinut kerran nuorten lääkäreiden koulutustilaisuudessa, jota lääkeyhtiö oli tukenut. Kollega on katsauksen aiheen asiantuntija ja aihe kiinnosti nuoria lääkäreitä. Cochrane-toimisto ilmoitti kollegan olevan jäävi, jolloin hän ei voinut olla ainakaan ensimmäinen kirjoittaja kyseisessä katsauksessa (vaikka oli tehnyt lähes kaiken taustatyön ja kirjoittanut katsauksen).

Käypä hoito-suositusten kirjoittajista on käyty kiihkeääkin keskustelua menneinä viikkoina. Suomen Lääkärilehden tuoreessa pääkirjoituksessa ehdotettiin, että tietyissä tehtävissä alettaisiin suosia asiantuntijoita, joilla sidonnaisuuksia ei ole.

Jos edellä olevia jääviysratkaisuja pohtii vähän syvällisemmin, kohtaa monta ristiriitaa. Lääketiede on verkostoitumista. Yliopiston johtokin kannustaa verkostoitumaan ja kansainvälistymään. Jos on noudattanut yliopiston johdon tahtoa (ja ehkä vähän muistakin syistä) ja verkostoitunut, onpa vaikeata löytää päteviä esitarkastajia tai vastaväittäjiä. Usean alan kohdalla esitarkastajiksi tai vastaväittäjäksi kelpaavia (siis substanssin osalta) ei tahdo löytyä Suomesta Helsingin ulkopuolelta. Kansainvälisiä toimijoitakaan ei mielellään saa käyttää näihin tehtäviin. Tämäkin on ristiriitainen määräys yhä kansainvälisemmässä ympäristössä. Yliopisto ja tiedekuntamme kannustavat yhteistyöhön terveysalan yritysten kanssa. Jo pitkään on oltu huolissaan siitä, että Suomeen ei saada kliinisiä lääketutkimuksia.  Terveysteknologian uskotaan olevan Suomen tulevaisuuden vientimenestys. Jos kliinistä lääketutkimusta tekevät ja TEKES-hankkeisiin osallistuvat tutkijat ovat jäävejä, eivät he siis kelpaa asiantuntijoiksi. Jos ei koskaan osallistu kliinisen lääketutkimukseen suunnitteluun, toteutukseen ja raportin kirjoittamiseen, ei oikeasti voi tietää mitä kaikkia karikkoja uusien lääkkeiden tutkimisen taustalla voi olla tai millä tavalla tutkimusyhteistyötä tehdään teollisuuden kanssa.

Jos voi veikata, saisi edellä oleville esteellisyysongelmille vastaukseksi, että EU-lainsäädäntö määrää näin. Tai ainakin niin lakia täällä luetaan ja tulkitaan. Aina on helpompi mennä pykälien suojaan ja kieltää kaikki jääviltä haiskahtavakin. Lähdetään oletuksesta, että jos on sidonnaisuuksia, ne väistämättä vaikuttavat päätöksentekoon.

Tällaiset linjaukset voivat johtaa siihen, että parhaat asiantuntijat jätetään asiantuntijatehtävien ulkopuolelle tai sitten substanssin osaajat eivät jatkossa tee yhteistyötä teollisuuden kanssa, joka konsultoi muita tahoja. Tutkijoiden ei myöskään kannata verkostoitua, jos haluavat oppilaidensa väitöskirjoille pätevät esitarkastajat.

Suurin ongelma on kuitenkin siinä, että esteellisyydet halutaan määritellä helposti arvioitavin konkreettisin periaattein. Taustalla voi olla monia muita tasapuolista harkintaa estäviä tekijöitä, ”piilojääviyksiä”, kuten henkilökohtaiset uskomukset tai vakaumukset. Jollakin voi olla tunteisiin, ei tietoon, perustuvia epäluuloja niitä hoitoja kohtaan, joita ei tunne tai hallitse. Ihmisten välillä saattaa olla kateutta ja eturistiriitoja, joiden taustat eivät löydy julkaisujen kirjoittajalistoilta. Koska kukaan ei ole täysin jäävitön, lähtökohtana tulisi olla, että kriittinen tieteellinen yhteisö pystyy puolueettomaan päätöksentekoon, vaikka sillä olisi sidonnaisuuksia (jotka tietysti täytyy tuoda julki). Oikeudenmukaisen yhteiskunnan tulisi rakentua yksilön ja yhteisön sisäisen moraalin pohjalle, ei pykäläbetoniin tai helposti määriteltäviin esteellisyysperusteisiin. Päätöksenteon tasapuolisuutta tulisi myös seurata.

Karoliinisen instituutin uunituore rehtori Ole-Petter Ottersen puhui uusille professoreille viime viikolla järjestetyssä tilaisuudessa Aula Medicassa. Hän mainitsi Karoliinisen instituutin ja sairaalan vaikeasta menneestä vuodesta, Macchiarini-skandaalin aiheuttamista raskaista prosesseista ja paremmasta tulevaisuudesta, jota ei voi rakentaa uusia pykäliä ja byrokratiaa lisäämällä vaan yhteistä sisäistä moraalia ja eettisyyttä vahvistamalla.

Myöhemmin illalla kuuntelin SVT:n iltauutiset, joiden pääaiheena oli Paulo Macchiarinin saama vapauttava tuomio. Tuomarit yllättivät, kollegat järkyttyivät.

Eija Kalso
Professori, Helsingin yliopisto
eija.kalso@helsinki.fi

Mistä EVOn korvaaja?

Hallituksestamme on SOTE uudistuksen suhteen muodostunut epävireinen trio: kolme yhden asian liikettä, joista yksi keskittyy lähinnä sementoimaan monopoliasemaansa Suomen kuntahallinnon kunkkuna, toinen on valmis millä hinnalla hyvänsä luomaan koko järjestelmästä kansainvälisten jättiyritysten voitontavoitteluautomaatin ja kolmannen johtoteemana on ollut onnettomien turvapaikanhakijoiden kuritus.

Tällaisten painotusten varjoon on jäämässä keskeisenä uudistuksen lähtökohtana ollut kansalaisten ja potilaiden yhdenvertaisuus palveluiden saatavuuden ja laadun osalta. Samoin uhkaavat unohtua lääketieteen korkean tason edellyttämät tutkimus- ja opetuspanostukset, jotka myös lankeavat tulevan kansallisen ohjelman vastuulle. Nämä ovat jo viime vuosien hallitusten toimesta valmiiksi radikaalisti heikenneet verrattuna kilpailijoihimme esimerkiksi Ruotsiin, Tanskaan ja Hollantiin.

Monet yksityiset säätiöt, kuten Suomen lääketieteen säätiö, Jane ja Aatos Erkon säätiö, Sigrid Juséliuksen Säätiö ja Wihurin rahastot ovat huomanneet väijyvän vaaran ja lisänneet panostustaan alan tutkimukseen ja kehitystyöhön. Yksityiset satsaukset ja keräykset eivät oloissamme kuitenkaan kykene kompensoimaan akateemisen tutkimuksen kuristusta, mihin yliopistosairaaloiden tutkimus- ja opetusvelvoitteiden kustannusten korvaamiseksi tarkoitetun ns. EVO-rahoituksen menetys on johtanut.  Sen suuruus oli vuosikaudet asetettu kansainvälisesti maltilliselle 12 %:n tasolle yliopistosairaalan bruttomenoista. Vuonna 1992 asiasta tehtiin kansallinen selvitys ja määriteltiin lähinnä julkaisutuotannon ja opetuspanostusten nojalla arvio tutkimuksen ja opetuksen aiheuttamista lisäkustannuksista, jolloin esimerkiksi HYKS:in osalta päädyttiin 14 % bruttomenoista suuruiseen reaaliseen rahoitustarpeeseen. Käytännössä hallitusten toimet ovat kuitenkin vuosi kerrallaan mutu-tuntumalla vähentäneet tätä välttämätöntä panostusta niin, että tulevan vuoden menoarviossa se on enää 2.4 %.

Toistaiseksi ei monumentaalisen SOTE-uudistuksen yhteydessä näytä minkäänlaista synnintuntoa esiintyvän tästä koko terveydenhoitoalan tietointensiivisen pohjan rapautumisesta. Muistamme kuinka Ruotsissa parisenkymmentä vuotta sitten vastaavanlaisen suuren terveydenhoitouudistuksen yhteydessä julkisen sektorin lääkäreiden palkkakorjauksen jälkeen heille tuli tutkimusvelvoite, minkä mahdollistava aika luotiin poistamalla oikeus samanaikaiseen toimimiseen yksityisellä sektorilla.  Samalla määrättiin yksityispuolen firmojen laskutukseen 10 %:n opetus- ja tutkimuslisä, jonka tuotto ohjattiin kokonaisuudessaan tutkimuksen ja opetuksen yliopistosairaaloille aiheuttamien lisäkustannusten kattamiseen. Peruste oli selvä: osaajien koulutus on välttämätöntä kaikille mutta käytännössä jokseenkin täysin julkisen sektorin vastuulla – kuten meilläkin juuri em. erityisvaltionosuuden turvin. Nyt kun tämä on kutistunut täysin riittämättömälle alle 3 %:n tasolle olisi Suomessakin kiireellisesti etsittävä jotain vastaavaa rakenteellista käytäntöä lääketieteellisen tutkimuksen ja opetuksen pelastamiseksi.

Jokainen kansalainen varmasti hyväksyy sen, että sairaalat ja terveyskeskukset ovat vapaat ALV:stä. Kun menestyksellinen julkinen terveydenhoitojärjestelmämme luotiin, yksityissektori muodostui pääasiassa lääkärien kotivastaanotoista, jotka olivat normaalin progressiivisen henkilöverotuksen piirissä. Eivät voineet ensimmäisten yhteisvastaanottojen perustajat aavistaa, että niistä syntyisi ALV-vapauden ja Kela-korvausten subventoimana kansainvälisten sijoittajaketjujen riistaa. Arvokkaasta toiminnasta uhkaakin kehkeytyä vähitellen vain muutama markkinaosuuksista taisteleva ja omistajiensa voitot veroparatiiseihin kikkaileva suurfirma. Niissä varsinaisen työn tekevät lääkärit ovat palkkatyöläisiä, mutta heidän panoksensa firman arvonlisän tuottajina on verovapaata.  Erona muista yhteiskunnan tuella koulutetuista kuten insinöörit, juristit ja kauppatieteilijät, jotka toimiessaan muiden palkkalaisina tai omissa yhtiöissään palauttavat yhteiskunnalle ALV verotuloina katetta koulutuskustannuksilleen, terveysalan henkilökunta on tässä suhteessa puhdasta bonusta sijoittajille.

Miksei siis terveydenhuoltoalan jatkuvasti kasvavaa miljardien yksityisbisnestä voisi hyvin velvoittaa hoitamaan oma vastuunsa Ruotsin tutkimus- ja opetuslisän malliin ja ohjata tuotto yliopistosairaaloiden tutkimuksen ja opetuksen kuluihin? Tietointensiivisten alojen skaalalla Ruotsin 10 %:n RD-laskutuslisä, käytännössä siis taitettu ALV, on varsin kohtuullinen, ja sovellettuna yksityissektorin yli kahden ja puolen miljardin liikevaihtoon se voisi olla pelastava. Näin EVOn katoamisen aiheuttamia vahinkoja koko terveydenhuollon oleellisiin laatutekijöihin, osaavaan henkilökuntaan, lääkärien perus- ja jatkokoulutukseen sekä tutkimukseen voitaisiin yrittää minimoida.

Mm HYKS:n hallinnossa on jo herätty tähän tarpeeseen osoittamalla viimeisen parin vuoden aikana erillistä tutkimus- ja infrastruktuurimäärärahaa kliinisten tutkijoiden haettavaksi. Summa oli vuonna 2017 yhdeksän miljoonaa euroa, mikä tietysti on riittämätön todelliseen tarpeeseen nähden. Verovaroin katetun tutkimus- ja opetus-EVOn merkitys ei kuitenkaan ole minnekään kadonnut, ja yhdessä yksityissektorin RD-lisän tuoton kanssa entinen tavoite olisi vielä konkreettisesti tavoitettavissa.

Kun maakuntien SOTE-budjettien ratkaisut ehkä piankin tulevat suunnittelijoiden pöydälle, olisi nyt juuri oikea aika muodostaa kestävä kansallinen konsensus tässä lääketieteellisen tutkimuksen ja opetuksen tulevaisuuden kohtalonkysymyksessä.

Eero Saksela
HY Patologian emeritusprofessori
eero@saksela.fi

 

 

 

 

204 (sic!) haluaa Meilahden kampuksen tutkimusohjelmiin

Lokakuun alussa sulkeutui tutkimusohjelmien haun ensimmäinen vaihe. Siinä hakijat ilmoittivat halunsa osallistua tutkimusohjelmaan ja kertoivat millaisista ohjelmista he olisivat kiinnostuneita. Mukaan haluavia löytyi poikkeuksellisen runsaasti. Kun edellisellä kerralla, kuusi vuotta sitten tutkimusohjelmiin haki noin 50 ryhmää, nyt kiinnostuneita ryhmänjohtajia oli 140. Heistä 35 ilmoitti haluavansa tutkimusohjelman johtajaksi. Ryhmänjohtajien lisäksi tutkimusohjelmiin haki 30 kliinistä tutkijaa ja 34 postdokkia. Yhteensä 204 hakemusta! Se on moninkertaisesti enemmän kuin koskaan aiemmin. Syitä suureen intoon on monia, mutta yksi varmaankin on nykyisten tutkimusohjelmien antama esimerkki – loistava menestyminen niin tieteessä kuin rahoituksen hankinnassa. Vahvakin ryhmä saattaa olla liian pieni nappula raa’alla tieteen pelipöydällä.

Hyviä tutkimusohjelmia on erinäköisiä. Toiset toimivat kuin sveitsiläiset kellot, toiset kukoistavat kuin kukkaketo. Oleellista on, että ohjelman jäsenet tukevat toisiaan, jakavat yhteiset tavoitteet ja toimintatavat. Parhaaseen tulokseen on päästy ohjelmissa, joissa mukana on taustaltaan erilaisia ihmisiä. Erilaisuus lisää mahdollisuuksia avata vahingossakin uusia näkökulmia ja ratkaisumalleja. Käytännössä tämä onnistuu parhaiten, kun ollaan samassa paikassa ja törmätään mahdollisimman usein kahvilla, seminaarissa, lounaalla ja illalla pubissa. Ahtaudessa tieteen tekemisen intensiteetti nousee kuin takapihan kompostin lämpötila tuoreesta ruohosta. Seurauksena on nousukierre. Hyvien juttujen jälkeen sisään tulee entistä helpommin ulkopuolista rahaa ja aiempaa isompina bitteinä.

On ohjelmilla laajempikin merkitys. Ne huolehtivat suuresta osasta infrastruktuuria. Ne kasvattavat keskimääräistä pitkäjänteisemmin ja turvallisemmin seuraavan sukupolven tutkijoita. Ainakin tällä kampuksella ne madaltavat kliinikoiden kynnystä osallistua esimerkiksi raskaan sarjan populaatiogeneettiseen tai biopankkitutkimukseen. Toisaalta perustutkijoiden menestys riippuu täysin siitä, että heidän tutkimansa DNA on peräisin ihmisestä, johon kliinikko on iskenyt oikean diagnoosilapun. Kyse on win-win-tilanteesta potenssiin kaksi. Tutkimusohjelmassa voittajia ovat nuoret ja vanhat, kliinikot ja perustutkijat. Tässä vaiheessa lukija ajattelee jo, että Sariola pitäisi panna hourulaan tai ainakin eläkkeelle. Nostetaan sitten esiin ne tutkimusohjelmien haittapuolet. Ne ovat… niin, mitä ne ovat?

Tällä hetkellä tutkimusohjelmien johtajakandidaatit etsivät samanhenkisiä tutkijoita 204 halukkaan joukosta. Kaikista hakijoista on tehty tietokanta, jossa on heidän taustatietietoja, mielenkiinnon kohteita ja esimerkkejä julkaisuista. Se oli sen verran iso bittimäärä, että yliopiston intranet Flamma kaatui viimeisenä hakupäivänä. Parittamisen tehostamiseksi järjestetään vastikään remontoidun Terkkon Health Hubissa Research Programs Fair lokakuun 25. päivänä klo 14-16. Siellä pääsee keskustelemaan johtajakandidaattien kanssa ja muutama nyt ohjelmissa toimiva kertoo kokemuksistaan. Ohjelmia rakennetaan aina joulukuun 15 päivään asti, jolloin viimeistään pitää jättää hakupaperit. Ohjelmien kansainvälinen arviointi on loppukeväästä 2018 ja uudet ohjelmat aloittavat 2019. Lisätietoja netissä https://www.helsinki.fi/en/news/call-for-research-programs-for-the-years-2019-2024
Kyse kansainvälisessä arvioinnissa ei ole siitä kuka on hyvä ja kuka huono, vaan siitä, onko ohjelmaan tulevat ryhmät synergisiä, yhteistyö aitoa ja tukeeko ohjelma nuorten tutkijoiden urakehitystä. Tavoitteena on, että vuoden 2019 alusta tutkimusohjelmissa tehtäisiin valtaosa Meilahden kampuksen korkeatasoisesta tutkimuksesta. Translationaalisuus on tärkeää ja tällä kerralla pyritään erityisesti lisäämään kliinisten tutkimusohjelmien määrää. Toki hyvässä ohjelmassa kannattaa mukana olla HUSilaisia ja HY:läisiä sekä tiedekunnasta että HiLifesta.

PS. Jos vasta nyt sait kimmokkeen ilmoittautua tutkimusohjelmiin, kannattaa ottaa yhteyttä tutkimushallinnon asiantuntija Riikka Palonkorpeen (riikka.palonkorpi@helsinki.fi). Nyt ovat viimeiset hetket päästä leikkiin mukaan.

Hannu Sariola
hannu.sariola@helsinki.fi
Professori, tutkimusdekaani

Uusien syöpälääkkeiden hinnat askarruttavat

Uusien kalliiden lääkkeiden aiheuttamat terveydenhuollon kustannukset nostattavat aika ajoin keskustelua, joka ylittää reippaasti tiedotusvälineidenkin julkaisukynnyksen. Fabryn ja Gaucherin tautien superkalliit entsyymikorvaushoidot herättivät kymmenkunta vuotta sitten pohdintaa, jota puitiin lopulta jopa eduskunnan oikeusasiamiehen konttorissa. Merkittäväksi periaatepäätökseksi lopulta tuli, että kallis hinta ei saa olla tehokkaan lääkehoidon este Suomessa. Spinaalisen lihasatrofian hoitoon tarkoitetun nusinerseenin huima hinta on puolestaan aiheuttanut keskustelua aivan viime päivinä, ja uusien C-hepatiittilääkkeiden kovat kustannukset muodostavat oman tarinansa.

Onkologiset valmisteet lienevät tällä hetkellä lukumääräisesti merkittävin ryhmä uusien lääkemolekyylien kehitysputkessa. Erityisesti potilaan omaa immuunipuolustusta vahvistavat lääkevalmisteet ovat polttopisteessä. Ne näyttävät pidentävän monen ikävän ja pitkälle edenneen syöpämuodon etenemättömyysaikaa ja elossaoloaikaa, mutta yhteiskunnan näkövinkkelistä katsoen harmina on jopa kuusinumeroinen hinta potilasta ja hoitovuotta kohden.

Mayo Clinic Proceedings (2015;90:996) julkaisi pari vuotta sitten yli sadan näkyvän onkologin laatiman protestin ja vetoomuksen uusien syöpälääkkeiden hinnan kurissa pitämiseksi. He jopa kannustivat potilaita ja heidän perheenjäseniään ”ruohonjuuritason liikkeeseen”, jotta nämä lähtisivät barrikadeille, esimerkiksi kongressiedustajiensa kautta. Yritysmaailma vastasi tähän muun muassa toteamalla, että syöpälääkkeiden osuus oli vain viidennes syövän kaikista hoitokustannuksista ja 1% terveydenhuollon kokonaismenoista.

Villakoiran ydin on tietenkin siinä, mitkä ovat lääketeollisuuden omat kustannukset uusien lääkkeiden kehittelyssä, ja erityisesti siinä, miten tulee ottaa huomioon se, että kenties vain yksi 10 000:sta translationaalisen tutkimuksen tuottamasta ideasta päätyy myyntiluvan saavaksi lääkkeeksi (Ramsey ym. NEJM 2017;376:1762); lääketeollisuudelta valuu tietenkin suuria rahamääriä epäonnistuneisiin kehityshankkeisiin. Uuden lääkkeen kehittämisen hinta-arviot vaihtelevat 300 miljoonasta (Public Citizen -ryhmän arvio) aina 2.7 miljardiin dollariin saakka (Tufts Centerin arvio).

Aivan äskettäin julkaistu alkuperäistutkimus (Prasad ja Mailankody JAMA Intern Med Sep 11. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.3601) tuo tähän soppaan kiintoisan lisämausteen. Tutkijakaksikko selvitti kymmenen syöpälääkkeisiin keskittyvän lääkeyrityksen yhtä onnistunutta uutta lääkettä koskevat kehityskustannukset ja toisaalta myyntitulot markkinoille tuloa seuraavien vuosien (mediaani, 4 vuotta) aikana. Tietolähteenä tutkijat ilmoittivat käyttäneensä Yhdysvaltain arvopaperimarkkinoita ja yritysten kirjanpitokäytäntöjä valvovaa SEC:iä (United States Securities and Exchange Commission). Tutkijoiden mukaan tuloslaskelman luotettavuutta lisää se, että kohteiksi valittiin yritykset, joiden kehitystyö keskittyi ja päätyi yhteen ainoaan tuotteeseen; tutkijat myös korostavat, että kukin yritys pyrki kehittämään samanaikaisesti useita lääkkeitä, jolloin siis epäonnistuneetkin yritykset tulivat huomioon otetuiksi yritysten budjeteissa.

Ja mitkä olivat tulokset? Mediaaniaika kymmenen uuden tuotteen kehittämiselle lääkkeeksi oli 7.3 vuotta. Kehitystyön kustannukset olivat 157 – 1 951 (mediaani, 648) miljoonaa dollaria/lääke. Myyntitulot olivat puolestaan 204 – 22 275 (mediaani, 6 699) miljoonaa dollaria/lääke 1 – 9 vuoden aikana markkinoille tulon jälkeen (ja jatkuvat edelleen). Siten näiden 10 lääkkeen kehitystyö oli yhteensä maksanut noin 7 miljardia dollaria ja ne olivat tuottaneet (siihen mennessä) noin 60 miljardia dollaria! Kirjoittajat hämmästelevät näitä numeroita itsekin, ja saman tekee asiaa kommentoiva pääkirjoitus (Goozner M JAMA Intern Med 2017 Sep 11. doi:10.1001/jamainternmed.2017.4997), joka perää viranomaisilta kovempaa kuria ja ohjausta uusien syöpälääkkeiden hinnoittelulle – innovaatioita mitenkään vaarantamatta. Avoimeksi kysymykseksi jää, miten hyvin nämä laskelmat pätevät lääkealan jättiyrityksiin, joissa tapahtuu lääkekehittelyä tutkittuja yrityksiä laajemmalla kirjolla.

Korostettakoon kuitenkin lopuksi, että lääketeollisuuden merkitys uusien lääkkeiden kehittäjänä on aivan korvaamaton: puhtaasti akateemiset tutkijat tai akateeminen tutkimuslaitos saattavat tehdä innovaatioksi jalostuvan havainnon, mutta kaikki siitä eteenpäin – ja erityisesti kalliit kliiniset tutkimukset – jäävät yritysmaailman maksettaviksi. Ja vielä: uudet syöpälääkehoidot kehittyvät ennen näkemättömällä vauhdilla tänä päivänä. Mutta ajattelemisen aihetta Prasadin ja Mailankodyn julkaisema tutkimus kyllä antaa.

Kimmo Kontula
Sisätautiopin professori, ylilääkäri
HY ja HYKS
kimmo.kontula@hus.fi