Alkoiko ihmiskunnan loppulaukka 80 vuotta sitten?

Otsikon innoitti Arto Paasilinnan kirja Ihmiskunnan loppulaukka vuodelta 2000. Syntyvyys on tyssännyt koko maailmassa. Lemmenleikit maistuvat kuin ennen, mutta lapsia ei tule. Entinen eläinlääkäri Tarmo Saamakorpi lähtee puhuvan hevosensa kanssa siitospuuhiin pelastakseen maailman. Yhden ainokaisen poikalapsen syntyminen on globaali sensaatio.

Kirjan tarina on melkein kuin tästä päivästä. Suomen naisen lapsiluku on painunut Pohjoismaiden pahnanpohjalle. Nyt ollaan Italian kanssa melkein samalla tasolla noin 1,3 lasta naista kohti kun vielä 10 vuotta sitten luku oli 1,8. Asiaa on pohdittu ties mistä näkökulmasta. Syylliseksi on tuomittu kännykät, seksihaluttomuus, itsekkyys, naisten kouluttautuminen, työelämän vaatimukset, e-pillerit, sukupuolitaudit ja kaikki mahdollinen näiden väliltä.

Vähän aikaa sitten kysyin Väestöliiton tutkimusprofessori Anna Rotkirchen käsitystä siitä, onko onki ottamaton vai lampi kalaton? Vastaus oli: ”Sekä että.” Sain häneltä materiaalia naisten hedelmällisyyden kehityksestä pitkällä aikavälillä. Samat tiedot miehen sperman laadusta sain Turun yliopiston fysiologian professori Jorma Topparilta. Tämän päivän pulma taisi saada oikeat raamit. Hedelmällisyysongelmat ovat alkaneet jo vuosikymmeniä sitten. Pian ollaan Paasilinnan dystopiassa. Lapsi on muuttumassa häviäväksi luonnonvaraksi.

Vuonna 1992 Kööpenhaminan yliopiston professori ja Rigshospitaletin ylilääkäri Niels Skakkebaek julkaisi meta-analyysin, johon kerättiin spermatutkimukset Index Medicus, Current List (vuosilta 1930-1965) ja Medline (1966-1991) tietokannoista. Yhteensä analyysi kattoi 50 vuotta, 114947 miestä ja 61 alkuperäisartikkelia. Niistä kerättiin tiedot siittiöiden määrästä millilitrassa spermaa ja ejakulaatin volyymi. Tulos näkyy häkellyttävän selkeästi oheisessa kuvassa. Pallukat kertovat otoksen koon, y-akseli siittiömäärän ja x-akseli vuodet. Vuodesta 1938 vuoteen 1991 siittiöiden määrä oli pudonnut 113 miljoonasta 66 miljoonaan millilitrassa eli puolittunut. Sama suunta on jatkunut tähän asti.

Lapsen saaminen on vaikeaa yhdynnässä mikäli siittiömäärä on alle 15 miljoonaa. Vielä vuosituhannen taitteessa suomalainen sperma oli maailman parasta ja siitä röyhisteltiin rintaa. Jorma Topparin tuoreen tutkimuksen mukaan nyt ollaan muiden pohjoismaiden tasolla. Suomalaisen miehen mediaani siittiömäärä millitrassa on enää 48 miljoonaa. Topparin mukaan näillä numeroilla lapsen saaminen vähintäänkin viivästyy. Miesten siittiökato on globaali-ilmiö, mutta syy on epäselvä. Syyllisiksi on esitetty esimerkiksi hormonaalisia haitta-aineita ja tiukkoja farkkuja. Onkohan kukaan tutkinut skottien siittiömääriä?

Naisten hedelmällisyyden lasku viimeisen sadan vuoden aikana on yhtä dramaattista. Oheiset kuvat ovat Väestöliiton perhebarometrista 2017 ”Miksi vanhemmuutta lykätään?” Naisen saamien lasten määrä (hedelmällisyysluku) on romahtanut 1900-luvun alun 5:stä lapsesta nykyisiin 1,5 lapseen ja jopa tämän alle. Ainoa muutaman kymmenen vuoden kohtuullisen tasainen jakso oli 1970-luvulta 2010-luvulle. Se heijastelee todennäköisesti suomalaisen yhteiskunnan onnistunutta perhepolitiikka. Nyt sekään ei näytä riittävän.

Rytinällä on monta syytä, joista ensimmäinen on tietysti yleisen kuolleisuuden pienentyminen. Lapsia ei enää tarvitse tehdä ”varalle” suuren kuolleisuuden takia. Ehkäisymenetelmät tarjoavat mahdollisuudet nauttia seksistä ilman raskauden pelkoa ja kolmas syy on ensisynnyttäjien ikä.

Ensisynnyttäjien ikä on noussut Suomessa lähelle 30 vuotta ja Helsingissä on menty siitä reippaasti yli. Yksinkertainen fakta on, että tämän takia nainen ei ehdi enää tekemään yhtä paljon lapsia kuin ennen, vaikka haluaisikin. Sitä paitsi iän myötä fertiliteettiongelmat yleistyvät ja sikiön sairastumisen ja kuoleman riski kasvavat. Tällä hetkellä jo 3 prosenttia suomalaisista lapsista on saanut alkunsa hedelmöityshoidoilla. Kuvassa esitetään äidin ja isän iät ensisynnytyksen aikaan ja korrelaatio koulutustasoon.

Ihmisten hedelmällisyys on heikentynyt vähintään 80 vuotta. Lapsikadolle on kolme syytä: (tuntemattomasta syystä johtuva) huono sperman laatu, naisten (monesta syystä johtuva) huonontuva hedelmällisyysluku ja ensisynnyttäjien nouseva ikä. Meille on ollut itsestään selvää, että seuraava sukupolvi syntyy, kasvaa ja korvaa meidät. Näin on aina ollut ja tulee olemaan – luulimme. Nyt tämä ketju ei enää ole itsestään selvyys. Kun viimeinenkin Tarmo Saamakorpi on maho, tarvitaan Suomeen lisää ihmisiä muista maista. Toisaalta globaali lapsikato saattaa olla se ainoa asia, joka pelastaa maailman.

Hannu Sariola
kehitysbiologian professori, Helsingin yliopisto
lastenpatologian ylilääkäri, HUSLAB

Lähteet
Carlsen E, Giwrchman A, Keiding N ja Skakkebaek N. Evidence for decreasing quality of semen during last 50 years. BMJ 306:609, 1992

Rodprasert W, Virtanen HE, Sadov S, Perheentupa A, Skakkebaek N, Jörgensen N ja Toppari J: An update on semen quality among young Finnish men and comparison with Danish data. Andrology 7:15, 2019

Rotkirch A, Tammisalo K, Miettinen A ja Berg V. Miksi vanhemmuutta lykätään? Perhebarometri 2017, Väestöliitto

Mä oon mikä oon, en voi muuksi tulla!

Onhan se ihmeellistä! Maailman onnellisimmassa maassa on syrjintä seksuaalisen suuntautumisen vuoksi tuomittua ja lasten annetaan löytää oman sukupuoli-identiteettinsa. Kuitenkaan heteroksi painostamisen eli seksuaalisen eheytyksen kieltämistä ei ole mainittu tähän mennessä yhdenkään hallituksen ohjelmassa. Lehdistössä on ollut viime aikoina useita kirjoituksia uskonnollisten yhteisöjen harjoittamasta yksilön eheyttämishoidosta ja sen traagisista seurauksista (Nyt 8.6.2018, HS 29.6.2019, Kuukausiliite 21.6.2019). Englannin kielessä tätä kutsutaan sexual conversion therapyksi. Euroopan parlamentti ehdotti viime vuonna sen kieltämistä.

Eheyttäminen tarkoittaa sitä, että joku rikki mennyt korjataan. Mikä on mennyt rikki, jota seksuaalisen eheytyksen avulla yritetään korjata? Seksuaalisen eheytyksen tehokkuudesta ei ole mitään näyttöä. Sen sijaan tiedetään, että painostuksen kohteeksi joutuneet kärsivät masennuksesta ja heidän itsemurhariskinsä on kasvanut. Eheyttämisessä puututaan ihmisen keskeiseen minuuden osaan. Sen voi rinnastaa ’aivopesuun’. Ehkä uskonnolliset yhteisöt harjoittavat sitä, koska kirkolla on pitkä historia ja voimakas usko uskonnollisen käännytyksen onnistumiseen joskus suostutellen, joskus jopa miekalla. Seksuaalisen identiteetin löytäminen on vuosia tai vuosikymmeniä kestävä prosessi. Ei ole tavatonta, että ’kaapista tullaan ulos’ vasta pitkän heteroavioliiton jälkeen. Ehkä pitkä aikaskaala auttaa hieman ymmärtämään asiaan liittyvien värien kirjon.

Lisääntymiskyvytön laji kuolee sukupuuttoon. Näinkö käy suomalaisille? Syntyvyys on pienentynyt vuodesta 2010 vuoteen 2018 viidenneksen. Syyt syntyvyyden laskuun ovat hämärän peitossa. Osasyynä on varmasti sperman laadun heikkeneminen. Jos huononeminen jatkuu nykytahtiin, muutamassa kymmenessä vuodessa kaikki suomalaismiehet ovat mahoja. Jo vuonna 2000 Arto Paasilinna kirjoitti aiheesta herkullisen komedian ”Ihmiskunnan loppulaukka”. Entinen eläinlääkäri, Suomen viimeinen fertiili mies, Tarmo Saamakorpi lähtee siitostoimeen hevosmiehen tyylillä. Uskollinen Haaveri-Aaroni ratsunaan hän karauttaa Orimattilan tilaltaan naisiin, mutta tällä kertaa jalomielisin, epäitsekkäin aikein. Ihmissuvun on jatkuttava, ja vanhan konitohtorin värkeissä on vielä varaa. Nauruhermoja kutkuttava visionäärinen eepos.

Jokaisen lajin on tehtävä seuraava sukupolvi. Eri lajit lisääntyvät hyvin eri tavoin. Lisääntyminen voi olla seksuaalista tai aseksuaalista (neitseellistä eli partenogeneettista). Edellinen tarkoittaa munasolun hedelmöittämistä siittiöllä kahden yksilön parittelun seurauksena ja jälkimmäinen sitä, että jälkeläisiä syntyy ilman parittelua ja hedelmöitystä. Seksuaalisessa lisääntymisessä syntyvä yksilö on vanhempien genomien sekoitus, mikä edistää uusien ominaisuuksien syntymistä. Aseksuaalisessa lisääntymisessä geneettistä variaatiota ei yleensä nähdä, ja jälkeläiset ovat emonsa klooneja tai puoliklooneja. On myös lajeja, jotka tilanteesta riippuen lisääntyvät seksuaalisesti tai aseksuaalisesti. Näistä lajeista suurin on Komodon varaani, joka on monta metriä pitkä lihaa syövä hirmulisko.

Ihminen ei voi lisääntyä neitseellisesti. Sen estävät muutamat sadat leimautuneet geenit. Niiden ilmentyminen riippuu siitä, ovatko ne periytyneet isältä tai äidiltä. Jos jonain päivänä leimautuneet geenit opetetaan toimimaan taustastaan riippumatta, voisivat suomalaiset naiset tehdä lapsensa ilman raastavaa rakkautta ja katkeria eron kyyneleitä. Ihmiskunta muuttuisi lopulta amazonien yhteisöksi. Miehistä luettaisiin historian kirjoissa, ja kauhisteltaisiin heidän väkivaltaisuuttaan ja jatkuvaa sotimista.

Sukupuolen määräytymisen mekanismit heijastelevat kunkin lajin lisääntymisen strategiaa. Vaikka nisäkkäiden sukupuoli määräytyy sukukromosomien perusteella, muissa selkärankaisissa ja ennen kaikkea hyönteisissä sukupuolen määräytymiseen vaikuttavat monet muut seikat, kuten hautomisajan lämpötila, populaatiotiheys ja jopa yksilön sosiaalinen status. Tästä hyvä esimerkki on Napoleon-kala. Johtajauroksen kuoltua sen puoliso muuttaa sukupuoltaan ja päätyy uudeksi johtajaurokseksi. Muutamissa lajeissa sukupuoli voi muuttua jopa useita kertoja elämän aikana. Ihmisen sukupuolen määräytymisessä ympäristötekijöillä on tiettävästi melko vähän merkitystä, joskin muutamat epämuodostumia aiheuttavat aineet eli teratogeenit vaikuttavat sukupuolen kehitykseen haitallisesti.

Ihmisen geneettinen sukupuoli on binaarinen. Mies on XY ja nainen XX. Geneettisen koodin toteutuminen maskuliiniseksi tai feminiiniseksi yksilöksi käynnistyy vasta raskauden 11. viikolla. Sitä ennen tyttö- ja poikasikiöt ovat samanlaisia. Miehen kehityksessä keskeinen on Y-kromosomin SrY-geeni. SrY-proteiinin vaikutuksesta kehittyvät kivekset ja ulkoiset maskuliiniset piirteet. Nainen on kehitysbiologisesti sukupuolen perusmuoto, mutta feminiinistenkin ominaisuuksien kehitys vaatii geenien aktiivisuutta, ja siinä tärkein on Wnt4-signaalimolekyyli.

Koska maskuliinisten ominaisuuksien kehitys on moniportaisempi kuin feminiinisten, miehillä nähdään naisia paljon enemmän sukupuoliominaisuuksien poikkeamia. Osa niistä vaatii varhaista hormonikorvaushoitoa, jotta yksilö kasvaisi ja kehittyisi normaalisti. Jos vastasyntyneen sukupuoli on epäselvä, tutkitaan mm. sukukromosomit, sukuelinten mahdolliset anatomiset poikkeamat, sukuhormonituotanto ja niiden reseptoreiden rakenne. Epäselvä sukupuoli on yhdellä 4500:sta vastasyntyneestä. Tarvittavien hoitotoimenpiteiden aikataulu riippuu tutkimusten tuloksista.

Sukupuoli-identiteetin määräytymisen tärkeä osa on aivojen ohjelmointi eli mentaalisen sukupuolen kehittyminen. Biologisen ja mentaalisen sukupuolen suhteessa nähdään kaikki mahdolliset variaatiot. On homo-, bi-, mega- ja heteroseksuaalisia, joilla kaikilla on normaali biologinen sukupuoli-identiteetti. Valtaosalla ihmisistä seksuaalinen suuntautuminen pysyy samana koko elämän ajan. On myös joukko ihmisiä, jotka ovat joko elämän tilanteen takia tai koko elämän ajan aseksuaalisia. He eivät tunne seksuaalista vetovoimaa muihin ihmisiin, vaikka libido olisi normaali. Heitä on noin 1 prosentti väestöstä, eikä aseksuaalisuuden syitä tunneta tarkkaan.

Seksuaaliseen identiteettiin vaikuttavat geneettiset tekijät, muut sikiöaikaiset vaikutukset, aivojen ohjelmoituminen, kulttuuri ja tietysti myös ympäristö – siitä tärkeimpinä lait ja yhteisön asenteet. Seksuaalisen kypsymisen vuosikausia kestävä prosessi muodostuu pysyväksi osaksi ihmisen minuutta. Sen takia ehdotan kohteliaasti, että Antti Rinteen hallitus ottaisi ohjelmaansa seksuaalisen suuntautumisen eheyttämishoitojen kieltämisen. Näin maailman onnellisin kansa nousisi myös sivistysvaltioiden joukkoon.

PS. Lämmin kiitos akatemiaprofessori Katri Räikköselle ansiokkaista kommenteista tekstiin.

PPS. Suomalaisen lääkäriseura Duodecimin sanastolautakunta käsitteli termiä eheyttämishoito kokouksessaan 14.8.2019. Lautakunta piti termiä harhaanjohtavana ja ehdottaa, että vastaisuudessa käytettäisiin esimerkiksi termiä seksuaalisen identiteetin muuntaminen tai sen yritys. Kyseessä ei ole koskaan lääketieteellinen hoito.

Kuuntele Youtubessa ”Mä oon mikä oon”, Tamara Lund vuodelta 1963.

Hannu Sariola
Kehitysbiologian professori, ylilääkäri

Talidomidikatastrofi levisi Suomeen 60 vuotta sitten

Talidomidi sai myyntiluvan Saksassa 1954, mutta Suomessa onneksi vasta 1959. Alun perin lääke kehitettiin kouristusten estoon, mihin se ei kuitenkaan ollut kelvollinen. Sen sijaan se osoittautui tehokkaaksi pahoinvointilääkkeeksi ja sitä käytettiin myös raskauspahoinvointiin. Koska vielä 50-luvulla uskottiin, että lääkkeet eivät läpäise istukkaa, ei laajoja teratologisia eläinkokeita vaadittu ennen lääkkeen tuloa markkinoille. Myöhemmin on kuitenkin selvinnyt, että silloin tehdyissä kokeissa talidomidi oli aiheuttanut epämuodostumia sekä apinoissa että kaneissa, vaikka hiiren sikiöihin sillä ei ollut vaikutusta. Lääke tuli myyntiin 46 maassa ja aiheutti 1950-luvun puolesta välistä vuoteen 1962 kestäneen globaalin sikiökuolemien ja epämuodostuneiden lasten epidemian.

Talidomidille altistuneista sikiöistä suuri osa kuoli talidomidifetopatiaan. Sille tyypillisiä ovat sydän- ja lonkkaviat, epämuodostumat suolistossa ja munuaisisssa, raajojen ja aistinelinten kehityshäiriöt. Vaurioita löydettiin melkein kaikissa elimissä. Herkimmin lääkkeelle reagoivat sikiöt 5.-8.-raskausviikoilla. Hengissä selvinneet olivat joko lyhytraajaisia (hylje-epämuodostuma eli fokomelia) tai raajat puuttuivat kokonaan (amelia). Heilläkin oli runsaasti epämuodostumia sisäelimissä.

Yli 20000 lasta vammautui ja arviolta 80000 kuoli kohtuun. Suomalaiset olivat onnekkaita, koska lääkkeen myyntiluvan käsittely kesti vuoteen 1959 asti. Täällä se oli myynnissä vuoteen 1961. Suomessa syntyi näiden kolmen vuoden aikana noin 50 sairasta lasta, joiden äiti oli syönyt talidomidia raskauden aikana.

Vasta loppuvuonna 1961 (8 vuotta Saksan myyntiluvan myöntämisestä, sic!) julkaistiin ensimmäiset tieteelliset artikkelit siitä, että jotain on pielessä. Toisistaan riippumatta saksalainen pediatri Widukind Lenz ja australialainen gynekologi William McBride osoittivat raskauden aikaisen talidomidin käytön ja epämuodostumien välisen yhteyden. Jo aiemmin oli raportoitu fokomelian yleistyneen, mutta sitä ei osattu yhdistää talidomidin käyttöön.

Katastrofin kolmanneksi sankariksi nousi amerikkalainen FDA:n lääkäri Frances Kelsey. Hänen ansiostaan lääke ei saanut myyntilupaa USA:ssa – huolimatta ankarasta painostuksesta. Hän epäili lääkkeen turvallisuutta, koska se aiheutti osalle potilaista perifeeristä neuropatiaa. Tämän lisäksi hän esitti visionäärisen huolensa talidomidin mahdollisista sivuvaikutuksista raskauden aikana. Presidentti John F. Kennedy palkitsi Kelseyn talidomidikatastrofin estämisestä USA:ssa.

Talidomidin kehittänyt saksalainen lääketehdas Chemie-Grunenthal ei koskaan joutunut vastuuseen aiheuttamistaan kuolemista ja epämuodostumista. Oikeudessa yritystä oli puolustamassa 30 juristia. 18. joulukuuta 1970 päättyi 6 vuotta kestänyt oikeudenkäynti Chemie-Grunenthalia vastaan. Tuomarit julistivat yllättävän tuomionsa. Lääketehdas onkin syytön talidomidin aiheuttamiin epämuodostumiin ja lääketehdas sai täyden immuniteetin vastaisten syytösten varalle. Talidomidi-lasten perheet mykistyivät. Myöhemmin on saatu selville, että lääketehtaan edustajat tapasivat salaa seitsemän Saksan Liittotasavallan ministeriä ja sopivat oikeuden lopputuloksesta. Vaikka Chemie-Grunenthal lopetti talidomidin myynnin Euroopassa, sitä myytiin kehittyviin maihin. Uusi talidomidi-epidemia puhkesikin 1900-luvun lopulla Brasiliassa, jossa sitä käytettiin lepran hoitoon. Suomessa ja useissa muissa maissa talidomidin käyttö on taas sallittu syöpäpotilaiden pahoinvoinnin hoidossa, jos ehkäisy on varmistettu huolellisesti.

Talidomidin teratogeenisyyttä on tutkittu paljon. Mekanismi säilyi pitkään mysteerinä, mutta tällä vuosituhannella osoitettiin sen vaikuttavan BMP signalointiin, mikä säätelee ohjelmoitunutta solukuolemaa. Talidomidi aktivoi sitä ja seurauksena on ainakin verisuonten kasvun loppu. BMP signaalien aktivaatio eli solukuoleman laukaiseminen selittänee valtaosan talidomidin teratogeenisyydestä.

Tänä vuonna on kulunut 60 vuotta talidomidin myyntiluvan myöntämisestä Suomessa. Kauheassakin tarinassa on jotain oppimisen arvoista. Talidomidikatastrofi muutti lääkkeiden testauksen ja epämuodostumien tilastoinnin täysin. Epidemian jälkeen vaaditaan myyntiluvan saamiseksi lääkkeen teratogeenisyyden testausta useissa eri eläinlajeissa. Talidomidi on tähän mennessä todettu teratogeeniseksi apinoissa, kaneissa, vyötiäisissä, kynsisammakossa, hamsterissa, kanassa, kaloissa ja jopa bakteereissa. Panee miettimään, onko hiiri sittenkään yksittäinen poikkeus vai tulokset siivottuja. Skandaalin seurauksena Suomeen ja moneen muuhun maahan perustettiin epämuodostumarekisteri 1962, ja ne toimivat edelleen. Positiivinen seuraus lääketestauksen laadun parantumisesta ja epämuodostumien seurannasta on se, että yhtään talidomidin laajuista katastrofia ei ole enää nähty.

Hannu Sariola
Kehitysbiologian professori, ylilääkäri
Helsingin yliopisto ja HUSLAB

Seitsemän vauvaa, jotka järisyttivät maailmaa

3 vauvaa: Tapahtui Saksassa…

New England Journal of Medicinen tapausselostus nostetaan ani harvoin numeron kommentoivan pääkirjoituksen aiheeksi. Näin kävi tänä vuonna, kun saksalaisen Holm Schneiderin johtama ryhmä raportoi parantaneensa kolme sikiötä vaikeasta perinnöllisestä taudista ruiskuttamalla lapsiveteen heiltä puuttuvaa proteiinia.

Kyse on yhdestä ektodermaalisen dysplasian muodosta XLHED, jota sairastavilla ei ole ektodysplasiinia eli EDA-proteiinia. Sen seurauksena hikirauhaset eivät kehity, ja potilaat voivat kuolla infektioiden aiheuttamaan hypertermiaan. Lisäksi heillä on normaalia vähemmän hampaita ja harvat hiukset.

Schneiderin ryhmä eteni ihmiskokeisiin ”by the book”. Ensin tutkittiin EDA-negatiivista TABBY-hiirtä, jolla oli täsmälleen sama ilmiasu kuin XLHED-potilailla. Sen jälkeen TABBY-hiirten emojen vereen ja niiden sikiöiden lapsiveteen ruiskutettiin biosynteettistä EDA-proteiinia, johon oli liitetty IgG:n Fc-osa. Sen avulla EDA muuttui pitkäikäiseksi ja imeytyi sikiöihin. Tulokset olivat hämmentävän hyviä lapsiveteen ruiskutetuilla. EDA-hiirten keskeiset viat korjaantuivat – hampaat, karvoitus ja hikirauhaset olivat kaikki normaaleja.

Sama tulos saatiin koiramallissa, minkä jälkeen Fc-EDA:a testattiin faasi 2 kliinisessä kokeessa kymmeneen XLHED-vauvaan. Tulos on pettymys. Mitään vastetta ei saatu. Injektio annettiin liian myöhään. EDA:a tarvitaan sikiön kehityksen aikana eikä sen jälkeen.

Eettinen lupa sikiöaikaiseen hoitoon irtosi saksalaiselta Erlangerin yliopistolta ja sairaalalta, mutta ei USA:sta, jossa FDA kieltäytyi hyväksymästä lapsivesipistoa. Siihen liittyy noin prosentin keskenmenoriski. Tämän takia EDA:a ruiskutettiin lapsiveteen vasta 26. ja 31. raskausviikoilla, jolloin sikiöillä on jo hyvät mahdollisuudet selvitä ennenaikaisesta synnytyksestä hengissä ja hikirauhasten kehitys on käynnistymässä.

Nyt koe onnistui. Hoidetuilla EDA-kaksosilla, jotka saivat kaksi ruisketta, oli syntyessään hampaan aiheet ja hikirauhaset. Yhden ruiskeen saaneella sikiöllä hikirauhasten määrä oli hieman normaalia pienempi, mutta muuten kaikki oli yhtä hyvin normalisoitunut kuin kaksosilla.

XLHED:n sikiöaikaista hoitoa testataan nyt suurella määrällä potilaita. Lapsivesipunktiolle tulisi kuitenkin löytää vaihtoehtoisia menetelmiä, esimerkiksi liittämällä Fc-EDA:an kuljetusproteiini. Sen avulla äidin verenkiertoon ruiskutettu proteiini hakeutuu istukan kautta suoraan sikiöön. Sikiöterapia on lopulta osoittautumassa mahdolliseksi.

3 vauvaa: Sillä välin Kiinassa…

Toisenlaisen vastaanoton sai kiinalainen He Jiankui, joka muokkasi kolmen ihmisalkion genomia Crispr-geenisaksilla. Osalla ihmisiä on CCR5-mutaatio, joka tekee heidät vastustuskykyisiksi HIV:lle. Jiankui muutti HIV-positiivisen isän koeputkessa hedelmöitettyjen alkioiden CCR5-geenin samaan muotoon kuin tässä spontaanissa mutaatiossa. Hän teki kokeensa ilman yliopiston lupaa ja monessa muussakin mielessä ansaitsee saamansa ryöpytyksen. Fakta kuitenkin on, että nyt se on tehty – ensimmäinen lapsi, jolla on kohdennetusti muutettu geeni-ilmentymää.

Riskinsä Crispr-tekniikassakin on tai ainakin voi olla – menetelmä ei ole aivan niin spesifinen kuin alun perin luultiin, vaan siihen liittyy satunnaisia mutaatioita. Näin kävi Myös He:n kokeessa, missä muokkaus ei aikaansaanut kaikissa alkioissa odotettua tulosta. Tänä vuonna julkaistuissa kahdessa Naturen artikkelissa osoitettiin, että syöpään liitetty p53-geeni aktivoituu Crispr:n seurauksena. Tosin kummassakaan artikkelissa ei osoitettu, että syöpiä olisi syntynyt. Syöpäriskin realisoitumisesta ei ole tähän mennessä yhtään raporttia, vaikka eläinkokeita on tehty tähän mennessä varmaan satojatuhansia. Sen sijaan muilla kantasolutekniikoilla on todistetusti syöpää lisäävä ominaisuuksia.

Ei atomivoima sinänsä ole hyvä tai paha, mutta sitä voidaan käyttää hyvän tai pahan tekoon. Samaa voi sanoa alkion geenimanipulaatiosta. Crispr-geenisaksien käyttö vaikeiden perinnöllisten sairauksien yhtenä hoitomuotona on varsin helposti eettisesti hyväksyttävissä, mutta kontrolloimaton geeniparantelu rodunjalostusmielessä on vaarallista hulluutta, minkä takia Crisp:in lääketieteellisen käytön pitää olla tarkasti säädeltyä.

1 vauva: Aikoinaan Betlehemissä…

Mitä oikein tapahtui vuonna nolla? Neitsyt Maria synnytti pojan, tähti syttyi ja itämaan tietäjät tulivat onnittelemaan äitiä ja ihailemaan lasta. Vähän pitkäksi venähtäneen kirjoitusvaiheen ja revisioiden jälkeen tapahtuma päätyi osaksi paksua mustaa julkaisua.

Neitseellisesti syntyviä eli partenootteja tunnetaan monesta eri lajista, joista pelottavin ja suurin taitaa olla Komodon varaani. Ihmisen partenootteja ei tunneta muuten kuin kimeeroina normaalin yksilön kanssa. Kuitenkin ihmisen kasvaimista tunnetaan partenogeneesi.

Teratoomat ovat ituradan sukusoluista syntyviä kasvaimia, joka sisältävät sikin sokin hyvin monia kudostyyppejä. Naisen teratoomat ovat täysin identtisiä hänen oman genominsa kanssa eikä niissä ole isän genomia. Tämä osoittaa, että neitseellisen lisääntyminen olisi periaatteessa mahdollista ihmisellekin, mutta sen tiellä on yksi paha kanto: istukka. Istukka ei erilaistu ilman isän geenejä. Kyse on muutamasta sadasta geneettisesti leimatusta geenistä, jotka aktivoituvat vain, jos ne on peritty isältä (ja vastaavasti muutamat muut vain, jos ne on peritty äidiltä).

Ongelmaan on ratkaisu. Äidin sukusoluista on helppo tehdä alkioita, ja tästä eteenpäin käytetään Andras Nagyn tetraploidikomplementaatiota. Vaikea sana mutta yksinkertainen juttu: Tehdään kimeera kahdesta alkioista. Partenoottisesti käynnistetty alkio fuusioidaan tetraploidisiksi tehtyjen alkion kantasolujen kanssa, jotka osaavat tehdä istukkaa mutta eivät alkiota. Näin kimeerisestä alkiosta erilaistuu neitseellinen sikiö ja tetraploidisista istukka. Kappas vain. Kysehän olisi ihmisen kloonaamisesta eikä sitä saa enää tehdä niin kuin 2018 vuotta sitten.

Sitä odotellessa: hyvää ja rauhallista joulua kaikille! Viikon juttukin jää nyt kolmeksi viikoksi joulutauolle.

Hannu Sariola
kehitysbiologian professori, ylilääkäri
Helsingin yliopisto ja HUSLAB

Tekoäly syö mun leipää – vai leipooko se uutta?

Tyhjä pöytä, tyhjä pää

Tekoäly, syväoppiminen, hahmontunnistus – digimaailma tunkee ovista ja ikkunoista. Autot liikkuvat ilman kuljettajaa. Tietokone tulkitsee röntgenkuvia. DaVinci-robotti tekee leikkauksista turvallisempia.
Nyt on vuorossa digipatologia. Helsingissä järjestetään 29.5.-1.6. 14. eurooppalainen digipatologian kokous, johon osallistuu noin neljä sataa alan tutkijaa ja kliinikkoa.

Niin kuin kaikki lääkärit, myös patologit ovat aina tähän asti kouluttaneet seuraavan sukupolven välskäri-kisälli mallilla. Nyt nuoren innokkaan erikoistuvan tilalle on tulossa tekoäly, kosketusnäyttö ja näppäimistö. Passiivisesta ihmisen hallitsemasta tietokoneesta on tullut käyttäjää ohjaava ja monimutkaisia muotoja analysoiva älykone.

Leikitään ajatuksella. Jos kaikki HUSLABin ja yliopiston patologit käyttäisivät erikoistuvien kouluttamiseen kuluttamansa ajan tietokoneen opettamiseen, kuinka kauan kestäisi, että se osaisi patologis-anatomisen diagnostiikan yhtä hyvin kuin vasta valmistunut erikoislääkäri? Vähän tyhmempikin kone voisi olla ihmisen taitojen tasolla ehkä viidessä tai kymmenessä vuodessa.

Mikä erityistä hyötyä tämän konepatologin kouluttamisesta sitten on? Ensiksikin, se ei nyt yksinkertaisesti koskaan kuole. Siihen voi ohjelmoida aina uusia ja uusia diagnooseja ja siellä muistissahan ne pysyvät. Eikä patokoneella olisi huonoja ja hyviä päiviä. Se on yhtä tyhmä tai yhtä viisas joka päivä. Se olisi minua luotettavampi, koska kaikki tietäisivät mihin se pystyy ja mihin ei.

Kun kone tekee työt, mihin minä sitten ryhtyisin? Nostaisin varmaan vielä jonkun aikaa palkkaa ja sen jälkeen potkaistaisiin kilometritehtaalle? Ei nyt sentään. Jäisin eläkkeelle.

Jotkut pelkäävät jo ihmisen ja koneen välistä maailmansotaa. Arnold oli kova robottijätkä. Se sota puhkeaa vasta ensi vuosisadalla, mutta jo nyt ihmiset menettävät työnsä koneelle. Olin tänään Hertassa ostoksilla ja maksoin kassaneidin sijaan tylsän näköiselle automaatille. Lentokentän tuimat tullimiehet ovat hävinneet ja tarkastuksen tekee kasvon tunnistava kamerasilmä. Samanlaisella muutaman sadan maksaneen IPhonen kasvontunnistuksella avaan sähköisen pankkini.

Nämä kaikki ovat ”tyhmiä” tietokoneita, mutta riittääkö fiksunkaan koneen kantti luotettavaan hahmontunnistukseen mikroskoopissa? Saati sen pohjalta tehtävään patologis-anatomiseen diagnoosiin ja lausuntoon, jossa annettaisiin tarvittavat lisätiedot esimerkiksi syövän reunamarginaalista tai kasvusta verisuonten sisällä? Lisäksi pitäisi koneen osata neuroblastoomien Shimadan-luokitus, Bethesda-luokitus ja kaikki tuhat muuta kasvainten steissausta ja greidausta.

Ei, me emme ole vielä perillä. Mutta alkuun on päästy. Ja ehkä vähän pidemmälle. JAMA:ssa julkaistiin viime vuoden lopulla artikkeli, jossa ensin tietokoneelle opetettiin rintasyövän imusolmukemetastaasien tunnistaminen. Se kesti vuoden. Sen jälkeen tietokoneelle ja patologian erikoislääkäreille näytettiin samat 270 histologista lasia, joista 110:ssä oli mikrometastaaseja ja lopuissa ei. Vastausaikaa annettiin kaksi tuntia, mitä patologit pitivät normaalina tällaisen lasimäärän katsomiseen. Voiton vei – tietokone.

Patologien ei kannata vielä heittää tuhkaa pään päälle. Kyse on pienestä ja yksinkertaisesta kokeesta. Jokaisen patologin päivässä vastaan tulee mitä erilaisimpia näytteitä. Niistä osa on huonosti leikattu, pitää pyytää lisäleikkeitä. Älyäisikö kone tätä? Monen taudin diagnoosiin vaikuttaa potilaan ikä, sukupuoli, aikaisempi tautihistoria ja näytteen ottopaikka. Seli seli, mutta kyllä tuo artikkeli pani miettimään.

Paasikiven kuuluisin lause on: ”Tosiasioiden tunnustaminen on kaiken viisauden alku.” Niin kai tässäkin. Hypätään kymmenen vuotta eteenpäin ja käydään Haartmaninkatu 3:ssa tapaamassa Henri Puttosta, josta on tullut patologian professori.
– Mitä kuuluu, Henkka?
– Menee oikein kivasti. Voitettiin just yksi oikeudenkäynti, jossa koneen tekemä virhediagnoosi johti potilaan vammautumiseen.
– Millä ilveellä?
– No, se uusi konevastuulaki määrittelee koneen tekemän virheen seuraukset samaan tapaan kuin ihmisen tekemät virheet. Kone sai vakavan huomautuksen, mutta saa jatkaa diagnostikkona kuten ennenkin. Kolmesta se sitten romutetaan.
– Mitä sä teet sillä aikaa, kun kone jauhaa diagnooseja?
– Tutkin tietysti. Meillä on ihan mieletön ryhmä sikiöpatologeja ja sikiöpatologikoneita ympäri maailmaan. Jukupätkä, miten kovia papereita on tullut.
– Missä mennään?
– Me kuvattiin livenä just miten gastrulaatio tapahtuu kohdussa, ja miten sen epäonnistumisesta tulee teratooma. Sähän olit siitä aikoinasi kiinnostunut.
– Niinpä niin. Sekin jäi silloin tekemättä.

Pian tekoäly on patologin apuri. Se tekee alustavan analyysin näytteistä. Jo nyt 90 prosenttia niistä on oikein. Patologi tarkastaa diagnoosin, sen perusteet ja täydentää puutteet. Samalla lausuntoon tehdyt muutokset menevät koneen muistiin. Niiden avulla kone saa koko ajan palautetta diagnostiikastaan ja oppii ihan samalla tavalla kuin erikoistuva lääkäri. Mennään kohti täydellisyyttä. Patologit käyttävät enemmän ja enemmän aikaa tutkimukseen ja sitä kautta edistävät tautien ymmärtämistä, diagnostiikkaa ja hoitoa. Sitä paitsi meillä on lopultakin aikaa olla yhteistyössä kliinikoiden kanssa.

En pitäisi huonona visiona.

Hannu Sariola
Kehitysbiologian professori, patologi

Bejnordi BE ym. JAMA. 2017;318:2199-2210.
https://digitalpathologysociety.org/14th-european-congress-on-digital-pathology-ecdp-2018/

”Vi är inte här för att trivas utan för att göra arbete!”

Tom Böhling

I min roll som förman har jag stött på olika former av problem i arbetsmiljön. Sådana problem kan hänföra sig till fysiska faktorer dvs. buller, dålig inneluft eller kemikalier. Den andra stora gruppen av problem består av stress och konflikter i människorelationer. Båda problemen är ofta mångfasetterade, och kräver för sin lösning insatser och samarbete över gränser tillsammans med bl.a. företagshälsovård, arbetarskydd och oss medarbetare. Man kunde väl kalla detta ett slags ingrepp eller intervention på ett identifierat problem, precis som kirurgi är ett ingrepp till ett identifierat hälsoproblem. Inom medicinen försöker allt mer fokusera på förebyggande åtgärder, så att hälsoproblemen inte överhuvudtaget skulle uppkomma. Det är bättre för individen, det är bättre för hens omgivning och det är naturligtvis även bättre för den offentliga ekonomin. Precis samma argument gäller faktiskt vår arbetsmiljö.

Visst görs det en hel del förebyggande arbete för en bättre arbetsmiljö. Speciellt gäller det den fysiska arbetsmiljön och förebyggande hälsovård. Det görs riskkartläggningar av våra utrymmen, vi har tillgång till arbetsplatshälsovård, och det görs regelbundna hälsogranskningar för riskgrupper. Däremot görs det kanske inte lika mycket förebyggande arbete för att förbättra den psykosociala arbetsmiljön, dvs för att skapa en positiv arbetsmiljö.

”Vi är inte här för att trivas utan för att göra arbete” sade en professor på patologen i tiderna, då han hörde glatt skratt från laboratoriet, där unga doktorander arbetade. Han var rädd att glatt skratt och god anda minskade intresset att göra arbete. Hur fel hade han inte! Idag vet vi att en positiv arbetsmiljö leder till högre produktivitet på många olika sätt, inte enbart genom att det minskar sjukfrånvaro. Filosofen Esa Saarinen har lanserat många begrepp gällande positivt tänkande. Min favorit är begreppet ”Magiskt lyft”. Med det menar han fenomenet att en arbetsgrupps innovativa förmåga och produktivitet ökar på ett sätt som inte riktigt går att mäta, då man arbetar i en positiv anda. Därav ordet ”magisk”. Esa Saarinen har ofta visat som exempel Finlands ishockeylag, och vägen till det första finska världsmästerskapet år 1995. Det finska laget hade som motståndare Sverige, som enligt statistiken var klart starkare. Dessutom spelades matchen i Globen, framför en svensk hemmapublik. Trots det lyckades det finska laget bättre än man trott möjligt, genom ”ett magiskt lyft”, genom en gemenskap, en positivitet och sparrande av varandra. Titta på Youtube, där ser ni hur grabbarna sparrar varandra och spelar tillsammans för att åstadkomma nånting de kanske inte ens själva trodde var möjligt. Sannerligen en magisk match!

Ordet produktivitet har kanske en lite negativ klang i en akademisk värld. Det är bra att komma ihåg att det inte är endast fråga om en ekonomisk term, och bör ses lite bredare. I forskning skulle kanske innovationsförmåga låta bättre. Och visst, visst ökar både individens och arbetsgruppens innovativa förmåga i en positiv miljö. Tänk bara på en forskningsgrupps ”brainstorming”, om man tillåter idéerna flöda fritt, utan rädsla. Precis samma sak har vi lärare upplevt vid lyckade undervisningstillfällen.

I en intressant översiktsartikel av Emma Seppälä och Kim Cameron publicerad från Harvard Business School identifieras 6 faktorer, vilka ökar arbetsgemenskapens positiva energi (https://hbr.org/2015/12/proof-that-positive-work-cultures-are-more-productive).

Dessa är:

Bry dig om, var intresserad och känn ansvar för dina medarbetare

Erbjud stöd och vänlighet åt varandra, speciellt om någon har det svårt

Undvik att skylla på andra och var förlåtande

Inspirera varandra

Betona betydelsen av allas arbetsinsats

Behandla varandra med respekt, tacksamhet, tillit och integritet.

Några av dessa är riktade mer till förmän, men kan nog anammas av alla i en akademisk arbetsgemenskap. Som organisation kan vi erbjuda utbildning åt förmän, men för att uppnå en positiv anda måste alla medlemmar i gemenskapen förbinda sig till detta och delta. Jag tror att vi alla förstår betydelsen av de sex punkterna, och kan godta dem, eller hur?

Ju bättre vi trivs på vår arbetsplats, desto innovativare är vi och desto mer och bättre producerar vi. Och inte minst, kom ihåg att vi spenderar en betydande del av vårt aktiva liv på arbetsplatsen. Är det inte mycket roligare att vara på jobbet om den mentala dvs psykosociala arbetsmiljön är positiv och sparrande, oberoende av produktivitet?

Tom Böhling

Professor i Patologi, Medicum
tom.bohling@helsinki.fi

Onneksi Ollilla oli tarpeeksi tikkuviinaa antaakseen flunssan vaivaamalle Greetalle vielä aikamoiset huikat

Aika helposti ihminen sortuu illuusioon siitä, että kehitys kehittyy ja asiat muuttuvat aina paremmaksi ja paremmaksi. Otan esimerkiksi lääketieteen opetuksen. Ennen opeteltiin kaiken maailman muistisääntöjä. Nythän meillä kaikki on entistä paremmin. On käytössä ihan rajattomat oppimisen keinot: netti, tietokannat, sähköiset kirjat ja 3D virtuaalitodellisuus. Kumma kyllä samaan aikaan kaikista lääketieteellisistä tiedekunnista kuuluu huonoja uutisia opiskelijoiden uupumuksesta, depressiosta ja välivuosista. Helsingin Sanomien yleisönosastollakin asiaa on puitu koko syksy. Teemaa käsitteli myös Risto Renkonen joulukuun viikon blogissaan.

Vuosi sitten lähes puolet meidän neljännestä vuosikurssista aikoi viettää välivuotta. Kun syytä kysyttiin, tavallisin vastaus on uupumus. Onneksi aika suuri osa keskustelujen jälkeen jätti välivuoden väliin. Minulle tuli tekemään syventäviä opintoja nuori, joka oli kurssinsa aktiivisimpia. Kuukauden ahertamisen jälkeen hän yhtäkkiä, sanaakaan sanomatta hävisi. Sattumalta törmäsin tähän opiskelijaan keskellä Haartmanin katua ja kysyin, mitä oikein tapahtui. ”Mä lopetin nukkumisen. Valvoin kaksi viikkoa. Oli pakko lopettaa”. Mitä minun olisi pitänyt tehdä toisin? Ainakin olisi pitänyt olla läsnä enemmän ja kysyä yksinkertainen kysymys: ”Mites pyyhkii?”

Olisi todella helpottavaa sanoa tässä ja nyt, mistä opiskelijoiden uupumus syntyy. Ilmassa on kuitenkin liian monta palloa. Yksi on netti. Se on muuttanut nuorten tavan hankkia tietoa. Se on myös muuttanut monen nuoren vuorokausirytmin. Ollaan on line 24/7. Toinen on tiedon määrä. Se on toista kertaluokkaa kuin aiemmin. Lisäksi luotettavan lähteen löytäminen on tullut nettiaikakaudella entistä vaikeammaksi. Kolmas pallo on kehityksen kiihtyvä vauhti. Se näkyy lääketieteessä, biologiassa, teknologiassa – kaikkialla. Juuri opittu fakta on yhtä vanha kuin eilinen lehti – puhumattakaan oppikirjoista. Neljäs pallo on virtuaalinen maailma. Se tulee ovista ja ikkunoista. Tienraivaajana oli tietysti Hollywood. Sieltä se levisi peliteollisuuden kautta lopulta lääketieteellisiin tiedekuntiin. Nyt harjoitellaan tehohoitoa 3D laseilla virtuaalisairaalan virtuaalipotilailla.

Helsingissä virtuaalilääketieteen laboratorio avattiin vastikään entisen terveyskirjaston tiloihin. Tyypillistä että vuosikymmenessä kirjasto toisensa perään on muutettu tapahtumakeskukseksi tai kansalaisten olohuoneeksi. Viides, kuudes ja seitsemäs pallo… Miten monta palloa onkaan ilmassa? Onko vikaa meissä opettajissa, jotka emme ole hypänneet tarpeeksi pitkää digiloikkaa? Onko vikaa opiskelijoissa, jotka ovat ylisuorittajia? Elävät kuin sadan metrin sprintterit sen sijaan että hölkyttelisivät maratonia. Kuinka monta palloa jonkkaaja pystyy pitämään ilmassa – ja miten pitkään ennen kuin ne putoavat?

Diagnoosi on opiskelijan uupumus. Vaikka patogeneesi on aika huonosti tunnettu, hoitomahdollisuuksia löytyy tai ainakin oireita voidaan lievittää. Aloitetaan opettajasta. Kannattaisi ymmärtää kenelle (se lienee meillä selvä), miten ja mitä opettaa. Hyvä opettaja heittää itsensä tilanteeseen täysillä ja viekoittelee opiskelijat oppimaan. Se tarkoittaa myös vastausta opiskelijan lausumattomaan kysymykseen. MIKSI minun, tulevan lääkärin tai erityisesti hammaslääkärin pitää osata vasemman munuaisen erilaistuminen? Miksi minun pitää tietää, minkä niminen seitsemäs aivohermo on? Miksi minun pitää ymmärtää, miten mikro-RNA:n säätely toimii? Kliinisessä vaiheessa opettajan on helppoa motivoida kohta valmistuvaa opiskelijaa, koska kumpikin ymmärtää miksi aivoinfarktin liuotushoito on osattava. Vähintään yhtä tärkeää on liittää kliininen näkökulma biokemian, molekyylibiologian, anatomian ja fysiologian opetukseen. Ilman niiden luomaa perustaa pohja kliiniseltäkin opetukselta notkuu.

Jokunen aika sitten oli PBL-ryhmässäni poikkeuksellisen lahjakas nuori. Alleviivaan poikkeuksellista, koska tiedekunnan opiskelijat ovat järjestään erittäin lahjakkaita. Hän pystyi antamaan mistä tahansa molekyylibiologian tai biokemian aiheesta yksityiskohtia myöten täydellisen vastauksen. Kerran satuin kysymään häneltä: ”Mihin lääketieteessä tämä signaalitie liittyy?” Hups. Täysi hiljaisuus. Silloin ymmärsin, että olin opettajana täydellisesti epäonnistunut. Ei riitä että tietää miten kone toimii. Vasta sitten kun tietää, miksi se ei toimi, biokemiallisesta tiedosta on hyötyä tulevalle lääkärille. Sitä paitsi lääkärin olisi varmaan hyvä osata sekin, miten kone korjataan tai millä kammella käynnistetään. Kliinisen näkökulman pitää läpäistä lääketieteellisen tiedekunnan opetus ensimmäiseltä kurssilta viimeiseen.

Omassa kehitysbiologian opetuksessani jokaisen luennon lopussa on Mikä meni pieleen? -osa. Vaikka kehitysbiologian jakson nimi oli mielestäni hienosti Solusta yksilöksi, opiskelijat kutsuivat sitä Mikä meni pieleen? -kurssiksi. Olen noin 20 vuoden ajan vienyt kehitysbiologian jakson opiskelijat sikiöavaukseen. Vaikka aika monen naama on ollut vihertävän keltainen itse demonstraatiossa, uskon ja toivon että kokemus on lisännyt opiskelumotivaatiota. Lisäsimme vastikään Perimä ja kehitys -jaksolle oman kliinispatologisen kokouksen, jossa käydään läpi syöpäpotilaiden aitoja tarinoita. Väittäisin, että todellisuus syöpädiagnostiikan tästä päivästä ja molekyylibiologian merkityksestä avautuvat viimeistään näiden tarinoiden kautta. Yhä tarkempaa henkilökohtaiseen genomitietoon perustuvaa diagnostiikkaa ja hoitoa syöpäpotilaalle. Yhä tarkempaa sikiödiagnostiikkaa ja entistä parempaa perinnöllisyysneuvontaa vanhemmille. Oli aihe mikä tahansa, kannattaa sen kliininen ulottuvuus kaivaa esiin. Tai sitten tulisi kysyä rehellisesti, miksihän tälläkin vaivataan meidän opiskelijoita. Yksi hyväksi koettu tapa tukea opiskelijan motivaatiota perustieteiden lukemiseen on rekrytoida kliinikoita opettajiksi. Kirurgeja ei ole koskaan liikaa anatomian opetuksessa ja dissektiosalissa.

Opiskelijan uupumuksen Käypä hoito -ohje
Motivoi! Miksi asian ymmärtäminen on tärkeää juuri sinulle? Päästä liiat höyryt ulos ja kannusta vähentämään suorituspaineita. Muista maraton! Mene lähelle, keskustele ja ennen kaikkea kuuntele herkällä korvalla myös niitä, jotka eivät puhu. Meilahden mäellä tehdään loistavia elintensiirtoja, annetaan Euroopan parasta syöpähoitoa ja synnytetään maailman terveimmät ipanat. On kumma, että me emme muka saa opiskelijoiden ähkyä laukeamaan.

Hannu Sariola
hannu.sariola@helsinki.fi
Professori

PS. Ainakin vanhemman polven kollegat tunnistivat otsikon. Ritirampsun avulla opeteltiin kahtatoista aivohermoa. Opin sen vuonna 1974 ja on edelleen muistissa. Kannatti opiskella. Muistaako kukaan, kenen keksimä tämä monen lääkärisukupolven muistisääntö oli?

Vau! Elän tulevaisuudessa

Hannu Sariola
Olipa kerran lapsi, jolla oli syöpä. Näin alkaa Suomessa vuosittain noin 150 lapsen tarina. Lasten tavallisin syöpä on leukemia ja loput ovat aivokasvaimia, pyörösoluisia blastoomia ja sarkoomia. Aniharvoin ne ovat nimeltään karsinoomia, joita ovat useimmat aikuisten syövät. Tällä lapsella oli kuitenkin karsinooma, jolle harvinaisuutensa takia ei ole vakiintunutta pediatrista hoitoprotokollaa. Niinpä diagnostiikassa ja hoidon suunnittelussa otettiin käyttöön koko Meilahden mäen tykkipatteristo: Lastenklinikalla kasvaimesta otettiin koepaloja. HUSLABissa tehtiin histopatologia, immunohistokemia, G-raitatutkimus ja monikanava-FISH. FIMMissä viljeltiin kasvaimen soluja ja testattiin niiden herkkyys kaikille kliinisessä käytössä oleville syöpälääkkeille ja kokeellisille inhibiittoreille. Yhteensä testattiin 500 lääkettä. Kasvaimen kaikki geenit sekvensoitiin ja tutkittiin, onko siinä vanhemmilta peritty vai uusi mutaatio. Lisäksi geenitietoa täydennettiin Rochen 300 syöpägeeniä kattavalla paneelilla.

Yhteistyö sujui loistavasti ja tulokset olivat valmiit muutamassa viikossa. Nyt lapsen syövästä on yksilöllistä tietoa ja hoidon tehoa parannetaan sen avulla. Kun tiedot kasvaimen kaikkien 20 000 geenin rakenteesta ja sen solujen herkkyyksistä kaikille maailman syöpälääkkeille olivat silmieni edessä, tajusin:”Vau! Elän tulevaisuudessa.”

50-luvulta alkaen lasten syöpien ennuste on parantunut vuosi vuodelta. Kun aloittelin lääkärin uraani 70-luvun lopulla, puolet leukemialapsista kuoli. Patologin arkeen kuuluivat histologia ja ruumiinavaukset, ei ollut genetiikkaa eikä immunohistokemiaa. Vaikka DNA oli keksitty parikymmentä vuotta aikaisemmin, sillä ei ollut mitään sijaa kliinisessä patologiassa. Tämä tilanne jatkui aina 80-luvulle. Silloin immunohistokemia vakiinnutti asemansa diagnostiikassa ja ensimmäiset molekyylibiologian avulla löydetyt syöpämutaatiot ilmaantuivat patologin avuksi vasta-ainevärjäyksinä. Seuraavaksi tulivat syöpägeenien uudelleenjärjestymisen FISH-tutkimukset ja geenimonistuman analyysi neuroblastooman ennusteen arvioimiseksi. Tällä hetkellä FISH-tutkimus tehdään melkein kaikille blastooma-päätteisille lastenkasvaimille varmistamaan patologisanatomisen diagnoosin.

Molekyylibiologia ei ole ainoastaan tarkentanut diagnostiikkaa ja parantanut ennusteen arviointia. Se on tullut mukaan tautiluokituksiin. Hyvä esimerkki tulee aivokasvaimista. Niiden patologiseen luokitteluun tarvitaan mikroskoopin lisäksi kolmen geenin mutaatiotutkimus ja kromosomin 1p/19 deleetiotutkimus. Geenit ovat tunkeutuneet myös hoitojen valintaan. Esimerkiksi Langerhansin soluisen histiosytoosin hoidon valinta perustuu Braf-mutaatiotutkimukseen. On arvioitu, että lähivuosikymmenten aikana tullaan kaikista tai ainakin valtaosasta syöpiä tutkimaan koko genomin sekvenssi. HUSLABin molekyylipatologian laskutus on jo nyt yhtä suuri kuin histopatologian. On tultu kauas urani alusta.

Oleellista on tietysti se, mitä tällä satsauksella saadaan. Ovatko hoitotulokset parantuneet? Onko hoitojen sivuvaikutusten määrä vähentynyt? Kumpaankin kysymykseen vastaus on kyllä – ja ei. Lasten leukemiasta selviää nyt Suomessa yli 85 prosenttia potilaista, mikä on maailman paras tulos. Sen sijaan neuroblastooman, lasten lisämunuaissyövän, ennuste on junnannut paikallaan jo 20 vuotta ja edelleen vain noin 40 prosenttia selviää hengissä. Syynä on mitä ilmeisimmin pirullisen myc-proteiinin temmellys tässä syövässä. Sitä on vaikeaa rauhoittaa.

Syöpä ei ole yksi tauti vaan tautiperhe. Jokainen syöpätyyppi vaatii omat temppunsa, koska jokaisen syöpäkasvaimen taustalla on oma, sille tyypillinen historiansa. Aikuisten syöpien taustalla voi olla kymmenien, jopa satojen geenien ketju. Lasten syövissä ketju normaalista syöpään on poikkeuksellisen lyhyt. Ennätyksen omaa kenties nefroblastooma, lasten munuaissyöpä. Sen syynä on joskus mutaatio vain yhdessä geenissä nimeltä WT2. Osa lapsista on jo perinyt vanhemmiltaan syöpäalttiuden. Tästä klassinen esimerkki on suvuttainen Rb-mutaatio, joka aiheuttaa silmän verkkokalvon syövän eli retinoblastooman.

Nyt tulemme tulevaisuuteen eli tähän päivään. Koska koko genomi on helppoa, nopeaa ja halpaa tutkia, kasvaimen syöpämutaatioita kannattaa etsiä. Jos syöpäsolut kasvavat innokkaasti maljalla, niiden herkkyyttä kaikille syöpälääkkeille ja kokeellisille valmisteille kannattaa testata. Kun syövän aiheuttajat on löydetty, voidaan tutkia niihin tepsivien lääkeaineiden yhteisvaikutusta ensin soluviljelyssä ja sitten potilaassa. Metsästetään syöpäsolua niin kuin susilauma hirveä. Etsitään syövän heikko kohta ja hyökätään siihen joka puolelta. Tätä kutsutaan henkilökohtaiseksi lääketieteeksi.

Sillä on kuitenkin yksilöä suurempi ulottuvuus. Vähitellen yksittäisten potilaiden harvinaisten syöpädiagnoosien takaa aukeaa koko genomin kattava tieto. Tietoa kertyy lisää koko ajan. Hissun kissun ymmärrämme, miksi tietyn kinaasin tai muutaman sen kanssa hengailevan proteiinin mutaatiot johtavat aina yhteen tiettyyn syöpätyyppiin eli patologin näkemään histologiseen rakenteeseen. Toisen geenin mutaatio ei taas korreloi histologiseen kuvaan vaan ennusteeseen, ja kolmannen geenin mutaatio kertoo hoitovasteesta. Tähän kuluu aikaa, koska leukemiaa lukuun ottamatta kaikki lasten syövät ovat joko epätavallisia tai todella harvinaisia.

Yhtenä päivänä tässä meidän elämämme tulevaisuudessa kaikkien lasten syöpien koko genetiikka ja kaikki syntymekanismit lopulta tunnetaan. Sen seurauksena hoito tulee olemaan vielä nykyistä täsmällisempää, tehokkaampaa ja turvallisempaa. Eikä hintalappu ole kova. Alun esimerkissä käytettiin diagnostiikkaan noin 15 000 €. Se on yhden lapsen hoitoviikon todellinen hinta lastenklinikan osasto 10:llä ja maksaa itsensä takaisin lisääntyneinä elinkuukausina, toivottavasti vuosinakin.

Hannu Sariola
Kehitysbiologian professori, Helsingin yliopisto, lastenpatologian ylilääkäri, HUSLAB
hannu.sariola@helsinki.fi

204 (sic!) haluaa Meilahden kampuksen tutkimusohjelmiin

Lokakuun alussa sulkeutui tutkimusohjelmien haun ensimmäinen vaihe. Siinä hakijat ilmoittivat halunsa osallistua tutkimusohjelmaan ja kertoivat millaisista ohjelmista he olisivat kiinnostuneita. Mukaan haluavia löytyi poikkeuksellisen runsaasti. Kun edellisellä kerralla, kuusi vuotta sitten tutkimusohjelmiin haki noin 50 ryhmää, nyt kiinnostuneita ryhmänjohtajia oli 140. Heistä 35 ilmoitti haluavansa tutkimusohjelman johtajaksi. Ryhmänjohtajien lisäksi tutkimusohjelmiin haki 30 kliinistä tutkijaa ja 34 postdokkia. Yhteensä 204 hakemusta! Se on moninkertaisesti enemmän kuin koskaan aiemmin. Syitä suureen intoon on monia, mutta yksi varmaankin on nykyisten tutkimusohjelmien antama esimerkki – loistava menestyminen niin tieteessä kuin rahoituksen hankinnassa. Vahvakin ryhmä saattaa olla liian pieni nappula raa’alla tieteen pelipöydällä.

Hyviä tutkimusohjelmia on erinäköisiä. Toiset toimivat kuin sveitsiläiset kellot, toiset kukoistavat kuin kukkaketo. Oleellista on, että ohjelman jäsenet tukevat toisiaan, jakavat yhteiset tavoitteet ja toimintatavat. Parhaaseen tulokseen on päästy ohjelmissa, joissa mukana on taustaltaan erilaisia ihmisiä. Erilaisuus lisää mahdollisuuksia avata vahingossakin uusia näkökulmia ja ratkaisumalleja. Käytännössä tämä onnistuu parhaiten, kun ollaan samassa paikassa ja törmätään mahdollisimman usein kahvilla, seminaarissa, lounaalla ja illalla pubissa. Ahtaudessa tieteen tekemisen intensiteetti nousee kuin takapihan kompostin lämpötila tuoreesta ruohosta. Seurauksena on nousukierre. Hyvien juttujen jälkeen sisään tulee entistä helpommin ulkopuolista rahaa ja aiempaa isompina bitteinä.

On ohjelmilla laajempikin merkitys. Ne huolehtivat suuresta osasta infrastruktuuria. Ne kasvattavat keskimääräistä pitkäjänteisemmin ja turvallisemmin seuraavan sukupolven tutkijoita. Ainakin tällä kampuksella ne madaltavat kliinikoiden kynnystä osallistua esimerkiksi raskaan sarjan populaatiogeneettiseen tai biopankkitutkimukseen. Toisaalta perustutkijoiden menestys riippuu täysin siitä, että heidän tutkimansa DNA on peräisin ihmisestä, johon kliinikko on iskenyt oikean diagnoosilapun. Kyse on win-win-tilanteesta potenssiin kaksi. Tutkimusohjelmassa voittajia ovat nuoret ja vanhat, kliinikot ja perustutkijat. Tässä vaiheessa lukija ajattelee jo, että Sariola pitäisi panna hourulaan tai ainakin eläkkeelle. Nostetaan sitten esiin ne tutkimusohjelmien haittapuolet. Ne ovat… niin, mitä ne ovat?

Tällä hetkellä tutkimusohjelmien johtajakandidaatit etsivät samanhenkisiä tutkijoita 204 halukkaan joukosta. Kaikista hakijoista on tehty tietokanta, jossa on heidän taustatietietoja, mielenkiinnon kohteita ja esimerkkejä julkaisuista. Se oli sen verran iso bittimäärä, että yliopiston intranet Flamma kaatui viimeisenä hakupäivänä. Parittamisen tehostamiseksi järjestetään vastikään remontoidun Terkkon Health Hubissa Research Programs Fair lokakuun 25. päivänä klo 14-16. Siellä pääsee keskustelemaan johtajakandidaattien kanssa ja muutama nyt ohjelmissa toimiva kertoo kokemuksistaan. Ohjelmia rakennetaan aina joulukuun 15 päivään asti, jolloin viimeistään pitää jättää hakupaperit. Ohjelmien kansainvälinen arviointi on loppukeväästä 2018 ja uudet ohjelmat aloittavat 2019. Lisätietoja netissä https://www.helsinki.fi/en/news/call-for-research-programs-for-the-years-2019-2024
Kyse kansainvälisessä arvioinnissa ei ole siitä kuka on hyvä ja kuka huono, vaan siitä, onko ohjelmaan tulevat ryhmät synergisiä, yhteistyö aitoa ja tukeeko ohjelma nuorten tutkijoiden urakehitystä. Tavoitteena on, että vuoden 2019 alusta tutkimusohjelmissa tehtäisiin valtaosa Meilahden kampuksen korkeatasoisesta tutkimuksesta. Translationaalisuus on tärkeää ja tällä kerralla pyritään erityisesti lisäämään kliinisten tutkimusohjelmien määrää. Toki hyvässä ohjelmassa kannattaa mukana olla HUSilaisia ja HY:läisiä sekä tiedekunnasta että HiLifesta.

PS. Jos vasta nyt sait kimmokkeen ilmoittautua tutkimusohjelmiin, kannattaa ottaa yhteyttä tutkimushallinnon asiantuntija Riikka Palonkorpeen (riikka.palonkorpi@helsinki.fi). Nyt ovat viimeiset hetket päästä leikkiin mukaan.

Hannu Sariola
hannu.sariola@helsinki.fi
Professori, tutkimusdekaani

Paska juttu!

Hannu Sariola
Tyttäreni sairastui vuoden sisään kaksi kertaa korkeakuumeiseen munuaistulehdukseen, jonka aiheutti ESBL, yksi pahamaineisista antibioottiresistenteistä bakteereista. Tähän pöpöön tehoaa enää vain yksi pieni antibioottiryhmä. Sitten kun resistenssi sillekin kehittyy, ei ole enää yhtään lääkettä. Se on loppu sitten. Lista moniresistenteistä bakteereista pitenee päivä päivältä. Vuosiin ei ole kehitetty täysin uudella mekanismilla vaikuttavia antibiootteja, ainoastaan vanhojen uusia variantteja. Kohta ollaan tilanteessa, jossa ihmiset kuolevat infektioihin niin kuin aikoina ennen Alexander Flemingiä. Ihmisten elinikä laskisi noin viidellä vuodella.

Ihmisen luovuus on kuitenkin rajaton. Kaikenlaisia ei-antibioottisia bakteeritautien hoitoja on kehitteillä. On virtaussytometriaa matkivia laitteita, joissa vasta-aineiden ja magneettien avulla napataan bakteerit pois verestä. On bakteereita kaappaavia filttereitä. On kokeita bakteerien virusten eli bakteriofagien tehosta bakteeri-infektioihin. Tässä aloitteen tekijänä Suomessa on ollut bakteriologian professori Mikael Skurnik. Kaikki naureskelivat sosialistisen itäblokin bakteriofagiterapialle. Syytä olikin. Mikael Skurnik kertoi, että niiden tehosta bakteeri-infektioihin ei silloin julkaistu yhtään korkeatasoista tieteellistä tutkimusta arvostetuissa lääketieteellisissä lehdissä. Nyt hän aikoo tehdä sen. Periaatteessa faagihoito olisi mitä parhain hoitomenetelmä. Bakteriofagi infektoi bakteerin ja räjäyttää sen taivaan tuuliin. Kun bakteeri oppii sietämään faagia, kehittyy uusi kanta, joka räjäyttää bakteerin atomiksi. Antibioottiresistenssin kaltaista ongelmaa bakteriofagit eivät tunne. Toivon tosiaan, että tehoa löytyy.

Infektiotautien professori Anu Kantele tekee ihmiset tietoisiksi globaalista antibioottiongelmasta. Antibioottien väärinkäyttö otiitin ja flunssan hoidossa on vielä aika pieni ongelma. Aasiassa, erityisesti Intiassa, ihmisille työnnetään käteen sama pilleripussi vaivaan kuin vaivaan. Siinä on laajakirjoinen antibiootti, kipulääke, sydänlääke ja jotain rauhoittavaa. Kehitysmaiden huonosti valvotut lääketehtaat valuttavat tonnikaupalla antibioottijätettä ympäristöön. Pahinta jälkeä tulee kuitenkin maataloudesta. Jostain tuntemattomasta syystä antibiootit lihottavat karjaa – ja ihan samaan tapaan ne lihottavat vauvoja kuten lasten infektiotautien professori Harri Saxén vähän aikaa sitten osoitti. Suuri osa maailman antibioottiresistenteistä bakteerikannoista onkin seurausta karjan tehokasvatuksesta. Eikä tätäkään hulluutta saada loppumaan.

Jokainen matka kehitysmaihin on riski. Riippuen matkakohteesta suurempi tai pienempi osa turisteista palaa kotiinsa epämiellyttävä matkamuisto vatsassaan. Onneksi nämä antibioottiresistentit matkamuistot – difteriat, ESBL:t, MRSA:t ja muut – eivät useinkaan aiheuta tautia. Ne jäävät myös tavallisesti ennemmin tai myöhemmin tappiolle kilpailussa suoliston ”Lebensraumista”. Kaikki eivät kuitenkaan ole näitä onnellisia. Yksi heistä on tyttäreni. Kahden urosepsiksen jälkeen istuttiin alas ja mietittiin mitä nyt? Päädyttiin kokeelliseen hoitoon, josta raportoitiin ensimmäinen tapausselostus Duodecim-lehdessä vuonna 1996. Se oli Niilo Härkösen kirjoittama artikkeli potilaasta, jonka pseudomembranoottinen koliitti hoidettiin ulosteensiirrolla. Luovuttajana toimi vaimo. En tiedä miksi juuri vaimolle suotiin tämä kunnia. Joka tapauksessa hoito tehosi, mies parantui ja juttu meni iltalehtien lööppeihin: ”Suomessa tehty ensimmäinen ulosteensiirto”. Tämä on muuten ainoa kerta, kun Duodecim-lehden juttu on päätynyt lööppeihin. Aiemmin ulosteensiirtoja oli tehty erityisesti saksankielisissä maissa. On runsaasti artikkeleita ulosteensiirron erinomaisesta tehosta Clostridium difficilen aiheuttamassa koliitissa. Samansuuntaisia tuloksia on muista vaikeista antibioottiresistenteistä koliiteista. Siirrossa käytetään nykyään ulostetta, joka on tutkitusti vapaa patogeeneista – sukulaisia ei enää vaivata. Yhdet siirtävät ulosteen gastroskoopilla, toiset kolonoskoopilla, kolmannet nielevät ulostepillereitä. Kaikkien menetelmien teho on hyvä ja lähes kaikki potilaat pääsevät eroon kiusanhengestään jo ensimmäisellä siirrolla.

Anu Kantele on myös toisesta syystä mediamagneetti. Hän vetää ruotsalaisten kanssa Beninin ripulirokotetutkimusta. 800 suomalaista viedään Beniniin kahdeksi viikoksi. Puolet saavat rokotteen, jonka toivotaan estävän ETEC-bakteerin aiheuttama ripuli. Toinen puoli saa lumerokotteen. Mikä mukavinta koekaniinien kannalta – heidän toivotaan viettävät Beninissä lomaa ihan samaan tapaan kuin tavallisesti. Otetaan aurinkoa. Syödään eksoottisia ruokia ja nautitaan – kunnes ripuli iskee. Tätä varten on palkattu ulostelähetti, joka hakee ulostenäytteen mopolla vaikka keskellä yötä.

Vedetään yhteen. Vaihtoehtoisia keinoja antibiooteille on monia: bakteerisytometrit, bakteerifiltterit, bakteriofagit, ulosteensiirrot ja bakteerirokotteet. Ja moni muu keino, joiden tehosta me emme tiedä vielä mitään. Esimerkiksi Mikael Skurnik on harkitsemassa ESBL:n eradikaatiota faagiterapialla. Olen optimistinen. Ei meiltä keinot lopu tässäkään pulmassa, vaikka kilpajuoksu aikaa vastaan on kiivas. Miten kävi tyttärelleni? Siirron jälkeen hän ei enää kantanut ESBL:ää eikä ole sairastunut enää urosepsiksiin. Kirjaimellisesti: hätä keinot keksi. Lämmin kiitos kaikille hyksiläisille, jotka olivat mukana hoitamassa häntä. Pankaa yksi sulka lisää hattuunne.