Molekyyliantropologiaa ja jossittelua

Science-lehdessä julkaistiin loppusyksyllä kaksi paljon julkisuutta saanutta tutkimusta ihmisen biologiasta ja kehityshistoriasta. Marraskuussa tuli ulos Sarah Tishkoffin tutkimusryhmän valtaisa työ ihonväriin vaikuttavien geenien toiminnasta ja niiden muuntelusta Afrikassa (Crawford et al. 2017: Loci associated with skin pigmentation identified in African populations, Science Vol. 358, Issue 6365, DOI: 10.1126/science.aan8433). Joulukuun alussa puolestaan julkaistiin katsausartikkeli, jossa tarkasteltiin nykyihmisen leviämistä Afrikasta Aasiaan (Bae, Douka & Petraglia 2017: On the origin of modern humans: Asian perspectives, Science Vol. 358, Issue 6368, DOI: 10.1126/science.aai9067).

Ihmisen ihonvärin periytymistä on tutkittu jo pitkään, joitain siihen vaikuttavia geenejä on tunnistettu ja käytännön sovellutuksiakin on rakennettu mm. oikeusgenetiikassa yksilöntunnistuksen avuksi. Tutkimus on kuitenkin ollut melko Eurooppa-keskeistä ja nyt Tishkoffin ja kumppaneiden noin 2100 henkilön aineisto Etiopiasta, Tansaniasta ja Botswanasta tuo merkittävää lisävalaistusta aiheeseen. Koehenkilöiden ihonväri määritettiin standardoidusti kolorimetrillä ja ihonväriin assosioituvia geenejä etsittiin henkilön verinäytteestä tuotetusta DNA-datasta (GWAS, 4,2 x 106 SNP:ä).

Ihonvärin vaihtelusta noin kolmannes selittyi kahdeksalla SNP:llä geeneissä SLC24A5, MFSD12, DDB1, OCA2 ja HERC2. Tishkoffin tutkimus selvittää ihonvärin määräytymisen mekanismeja ansiokkaasti, mutta mielenkiintoisimmat tulokset liittyvät noiden kahdeksan SNP:n muunteluun ajassa ja tilassa.

Vaaleaa ihoa on pidetty eurooppalaisena ominaisuutena ja sen on aiemmin uskottu syntyneen paikallisesti nykyihmisen siirryttyä Eurooppaan noin 45 000 vuotta sitten. Ihonvärin geeneissä näkyy valinnan vaikutus selvästi: D-vitamiinin saannin varmistamiseksi vaalean ihon tuottavien alleelien valintaetu kasvaa auringon säteilyn heikentyessä, siis pohjoiseen mentäessä. Tutkijoiden yllätykseksi vaaleaan ihonväriin selkeimmin assosioidut HERC2– ja OCA2-geenien variantit olivat kuitenkin afrikkalaista alkuperää ja syntyneet paljon ennen nykyihmistä, noin miljoona vuotta sitten. Eurooppalaisille tyypillinen vaalean ihon tuottava SLC24A5-geenivariantti oli myös huomattavan yleinen Itä-Afrikassa. Kaikkein tummimman ihon tuottivat kaksi SNP:iä, jotka heikensivät MFSD12-geenin ilmentymistä. Nämä ovat syntyneet noin 500 000 vuotta sitten, siis paljon vaalean ihon variantteja myöhemmin, ja levinneet nykyihmisen mukana Afrikasta Intiaan, Australiaan ja Melanesiaan.

Aikaisemman käsityksen mukaan nykyihminen levisi Afrikasta Euraasiaan yhdessä aallossa noin 60 000 vuotta sitten jatkaen matkaansa eteenpäin Australiaan ja Amerikkaan. Tämä tarkoittaisi sitä, että Euraasian ja Australian väestöt ovat molemmat tuon vaeltajaporukan jälkeläisiä, mutta Tishkoffin ryhmän Intiasta ja Australiasta löytämät MFSD12-variantit (tai pikemminkin niiden puuttuminen Euroopasta) on vaikea sovittaa tähän hypoteesiin. Niiden esiintyminen olisi helpommin selitettävissä itsenäisellä, ”eteläistä reittiä” edenneellä leviämisaallolla. Tälle toiselle muuttoaallolle löytyikin tukea nopeasti: kolme viikkoa Tishkoffin ryhmän paperin julkaisemisen jälkeen Bae kollegoineen pöllyttivät yhden ”Out of Africa”-leviämisen hypoteesia käymällä systemaattisesti läpi ihmisen fossiiliaineistoa ja arkeologisia löydöksiä Aasiasta. Tulokset viittaavat kahteen leviämisaaltoon, joista varhaisempi alkoi Afrikasta jo noin 120 000 vuotta sitten ja eteni Intian kautta Australiaan – eli juuri sitä reittiä minkä varrelta löytyy tumman ihovärin MFSD12-variantteja. Levitessä kohti pohjoista ja itää nykyihmiset myös risteytyivät paitsi neandertalinihmisen myös todennäköisesti denisovanihmisen, floresinihmisen ja muiden varhaisempien Homo-suvun lajien kanssa kanssa.

Molemmat tutkimukset ovat tuoneet uutta ajateltavaa.

Ensinnäkin Tishkoffin ja kumppaneiden tutkimus osoittaa, että ihonvärigeenien muuntelu väestöjen tai maanosien sisällä on niin suurta, että yksilöiden niputtaminen maantieteellisen alkuperän ja/tai ihonvärin perusteella rotuihin ei ole mahdollista – ainakaan millään tieteellisesti kestävällä perustelulla. Tämä vähentää entisestään rasistisen argumentaation mahdollisuuksia, mutta tuskin määrää. Ihmisellä näyttää olevan tarvetta luokitella lajitovereitaan meihin ja muihin, mutta miten rajat vedetään? Lienevätköhän ihonväriin perustuvat rotumääritelmät seurausta siitä, että näkö on ihmisen aisteista merkittävin? Minkälainen maailma olisi, jos tietoisuus olisikin kehittynyt karhuille, jotka näkevät huonosti mutta haistavat hyvin – määräytyisivätkö rasismin rajalinjat silloin MHC-muuntelun perusteella?

Toiseksi, vaikka ihonvärin määräytyminen onkin monen geenin yhteispelin summa, se on silti suhteellisen yksinkertainen geneettinen systeemi. Taustalla on evoluution mekanismit: eliökunnassa yksinkertaisempi voi muuttua nopeammin, ja sopeutuminen uuteen ympäristöön on ripeämpää. Värityksessä tämä on tärkeää, mikä näkyy kotieläimissä: monille luonnonvaraisille eläimille, kuten hirville ja ketuille, voi kehittyä tarhaoloissa muutamassa sukupolvessa turkkiin kummallisia värejä ja/tai kuvioita. Ja kääntäen: valintapaineiden lisääntyessä turkin väri yhdenmukaistuu nopeasti, kuten jokainen voi todeta pääkaupunkiseutua riivaavista tasaisen harmaista kaneista. Tämä heikentää edelleen perusteita jaotella ihmisiä – yksinkertainen ja nopeahkosti muuttuva geneettinen systeemi todennäköisesti assosioituu heikosti muihin ominaisuuksiin. Toisin sanoen ihonväri on jo teoreettisesti huono proxy muille ominaisuuksille.

Ihonvärin periytymisen yksinkertaisuutta voi verrata esimerkiksi oikea-/vasenkätisyyden periytymiseen, jota ei ymmärretä vielä alkuunkaan. Silti sekin on perinnöllisesti määräytynyttä (toki ympäristökin vaikuttaa, kuten useimpiin ominaisuuksiin). Vasenkätisten ylivaltaa ajava liike (’Lefthand supremacism’?) tuntuu ajatuksena aika hulvattomalta, vaikka sille voisi löytää vähintään yhtä selkeät biologiset perusteet kuin apartheidille.

Kolmas jossittelu kumpuaa yhä kasvavasta todistusaineistosta, joka osoittaa nykyihmisen muinoin eläneen rinnakkain ja risteytyneen useammankin Homo-sisarlajin kanssa. Miltä maailma näyttäisi, jos nuo lajit eivät olisikaan kuolleet sukupuuttoon? Tuntisivatko nykyihmiset yhteenkuuluvaisuutta ihonväristä riippumatta, ja halveksunta – yhdessä yhteiskunnan hanttihommien kanssa – olisi jätetty denisoville ja neandertaleille? Kysymys on tietysti erityisen akateeminen, koska nykyihminen on levittäytyessään hävittänyt tieltään lähes kaikki vähänkin isommat nisäkkäät (ja paljon muuta).

Vaikka ihmisen kehityshistoria alkaa paljastua huomattavasti monimutkaisemmaksi kuin aiemmin kuviteltiin, on ihminen hyvin nuorena lajina silti poikkeuksellisen homogeeninen. Tätä ei useinkaan tajuta ja syynä lienee se, että ihmisen perimää on tutkittu niin paljon. Suurella resoluutiolla tarkasteltaessa biologisesti merkityksettömät erot näyttävät suurilta. Vertailu muihin lajeihin on toisinaan terveellistä, ja tässä on yksi esimerkki: maapallon pian noin kahdeksan miljardin ihmisen joukossa kaikkein kaukaisimmat (äidinpuoleiset) sukulaiset kantavat mitokondrio-DNA-molekyylejä, jotka ovat eronneet toisistaan enimmillään noin 150 000 vuotta sitten. Itämeren noin 6 000 norpan (alle miljoonasosa ihmispopulaatiosta) joukossa kaukaisimmista sukulaisista löytyvien mitokondriolinjojen eroamisesta on ihmislajiin verrattuna seitsenkertainen aika, n. 1,1 miljoonaa vuotta. Norppakin on ihmisen tavoin nuori laji, iältään vain kolmisen miljoonaa vuotta. Ja meidän silmissämme kaikki Itämeren norpat näyttävät tismalleen samanlaisilta.

Jukka Palo                                                                                                       Oikeusgenetiikan dosentti                                                                                                    HY / THL                                                                                                    jukka.palo@helsinki.fi

Sarvista härkää, kärsästä norsua. Ja Parkinsonin tautia.

Tiedättehän piirroksen suuresta suljetusta laatikosta, jonka sivuissa on pieniä aukkoja, joihin ihmiset kurkistelevat yrittäen tulkita sisältöä.  Yksi näkee omasta näkövinkkelistään jotain liikkuvaa ja käärmemäistä, toinen harmaata, kuivaa nahkaa, kolmas karvatupsun. Koska yleiskuva puuttuu, kurkkijoilta jää ymmärtämättä, että laatikossa on norsu.

Takavuosien väitöskirjanohjaajani, jo edesmennyt dosentti Hannu Somer, käytti tätä kuvaa luennoillaan kuvatessaan neurologisen tutkimuksen luonnetta ja kokonaiskuvan muodostamisen tärkeyttä. Ajattelen usein paitsi Hannua, myös vertauskuvaa; se sopii hyvin kokeelliseen uutta selvittävään tutkimukseen.  Ensimmäisen tiedonmurunsa perusteella tutkija poraa pikkuruisen reiän umpinaisen laatikon seinään ja kurkistaa. Näkemänsä perusteella hän tekee johtopäätöksiä, joka voi olla oikeansuuntainen tai väärä. Jos moni katsoo samasta aukosta, ja tekee saman johtopäätöksen, kapeasta katsannosta voi muodostua fakta.  Sen, joka uskaltautuu koskemattomalle pinnalle poraamaan, saa kärsästä kiinni ja ymmärtää norsun luonteen, on huudettava kovaa vallitsevan tietomuurin yli, jotta ääni kuuluisi.

Parkinsonin taudin syntymekanismi on yhä salaisuuksien laatikko, vaikka tuhannet tutkijat vuosikymmenten varrella ovat reikiä siihen jo synnyttäneetkin, sekä yksittäin että haulikolla. Taudissa dopamiini-hermosolut hiljalleen rappeutuvat ja kuolevat, mistä seuraa liikkeiden jäykkyys ja vapina. Tautiin liittyy kuitenkin myös alkuoireita keskushermoston ulkopuolella: yli 80% potilaista kärsii ummetuksesta jo vuosia ennen muiden oireiden puhkeamista. Miksi dopamiinisolut kuolevat, mistä muut oireet johtuvat, ja onko näiden välillä yhteys, on hämärän peitossa.

Mitokondrioiden, solun voimalaitosten, toimintahäiriön osuudesta Parkinsonin taudin taustalla on spekuloitu vuosikymmeniä. Hypoteesin alkupisteenä oli traaginen tapaus 1970-luvulla.  Amerikkalaisten kemianopiskelijoiden huumeenvalmistusprosessin sivutuotteena syntyi myrkyllistä MPTP:tä, joka aiheutti ainetta nauttineille muutamassa päivässä Parkinsonin tautia muistuttavan oireiston. MPTP:n aineenvaihduntatuote MPP+ hakeutuu ja kertyy erityisesti dopamiinihermosoluihin, ja siellä se estää mitokondrioiden hengitysketjun kompleksi I:n toimintaa. On selvää, että myrkyn kasautuminen, solujen kuolema ja Parkinson olivat toistensa seurauksia. Malli onkin pitkään ollut avaintyökalu dopamiinisolujen tuhoamiseksi tautimalleilla. Sen sijaan se, kertooko myrkkymalli mitään todellisesta Parkinsonin taudin mekanismista tai mitokondrioiden kompleksi I:n roolista siinä, on varsin kyseenalaista.

Mitokondriomyllyyn virtasi lisää vettä, kun 2000-luvulla löydettiin periytyvän varhaisalkuisen Parkinsonin taudin taustalta virheitä mm. Parkin ja Pink1 proteiineista, joilla oli rooli mitokondrioissa tai niiden ylläpidossa. Genetiikka osoitti syy-yhteyden, mutta miten proteiinit tautiin johtivat, oli epäselvää. Amerikkalaiset tutkijat havaitsivat viljellessään soluja CCCP myrkyn läsnäollessa, että mitokondrioiden sähkövaraus purkautui, ja tuolloin Parkin ja Pink1 merkitsivät vaurioituneet mitokondriot poistettaviksi. Tämä löydös innosti tuhansia tutkijoita ympäri maailmaa – vihdoinkin konkreettinen kurkistusaukko! Ehkä dopamiinisoluissa tarvittiin mitokondrioiden laaduntarkkailua muita soluja enemmän!

Joukko mitokondriotutkijoita kuitenkin murisi vastaan. Ensinnäkin, CCCP myrkky aiheutti mitokondriokriisin, jollaista ei tapahdu luonnossa. Toiseksi, Parkin ja Pink1 eivät hiirten dopamiinisoluissa merkinneet viallisia mitokondrioita. Kriitikoista vaikutti siltä, että suuri osa tutkijakenttää tiirasi yksissä tuumin norsun ohi.

Oppositio ei ollut yksin.  Kanadalaiset tutkjat Michel Desjardins’n ja Heidi McBride kyseenalaistivat dogman. He  julkaisivat viime vuonna tieteellisessä Cell-aikakauslehdessä tutkimuksen, jonka kauneus pani kirjoittajan silmäkulmat kiiltelemään. He havaitsivat, että mitokondrioiden pinnasta silmikoitui pieniä nesterakkuloita, jotka kuljettivat lastinsa solun pinnalle, esiteltäviksi autoantigeeneinä kehon puolustussoluille. Mikä kiinnostavinta, jos tutkijat poistivat Parkin-geenin, antigeenejä päätyi solun pinnalle enemmän. Tämä taas oli omiaan ärsyttämään puolustussoluja, mikä aiheutti tulehdusreaktion. Parkin ja Pink1 geenien läsnäolo siis suojasi soluja estäen tulehdusta, ja toisaalta juuri nämä geenit myös viallisina tai puuttuvina aiheuttivat aikaista Parkinsonin tautia. Miten upea uusi ajatus!

Vihdoinkin avautui luukku, joka selitti monia aiempia löydöksiä, ja nosti esiin suuren määrän kiinnostavia jatkokysymyksiä. Ovatko dopamiinisolut immunologisesti aktiivisia? Voivatko taudin alkuvaiheen suolisto-oireet olla autoimmuunipohjaisia? Onko Parkinson suolistosta alkava tulehdustauti?

Ennustan, että kuvaan on ilmestymässä norsu.

Viite:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27345367

Anu Wartiovaara
Akatemiaprofessori, kliinisen molekyylilääketieteen professori

 

Turhat sankarimyytit saa unohtaa lääkärikoulutuksessa

Helsingin Sanomissa on viime päivinä nostettu esille lääkärikoulutuksen vaativuus ja lääketieteen opiskelijoiden jaksaminen. Keskustelun käynnisti HS:n mielipidepalstalla nimimerkki Huolestunut opiskelija, joka totesi muun muassa: ”Opintojen kuluessa on tullut yllätyksenä, kuinka paljon uupumusta, masennusta ja riittämättömyyden tunnetta opiskelijat kokevat opintojensa aikana.”

Kirjoittajan mukaan opettajat jakavat mielellään opiskelijoille sankaritarinoita, mutta hoitovirheistä ja nuoren lääkärin epävarmoista hetkistä ensimmäisessä työpaikassa ei mainita. Hän esittää, että tiedekunnan tulisi lisätä opintoihin työnohjausta ja kantaa enemmän vastuuta opiskelijoiden mielenterveydestä. ”Näin opiskelijoista kasvaisi parempia lääkäreitä meille kaikille.”

Kirjoittaja on oikeassa. Lääketieteen opiskelu on rankkaa. Jo sisäänpääsyssä on tiukka seula, opinnot etenevät rivakasti ja opittavaa on paljon. Lääkärin työ ja vastuu potilaista ja heidän hyvinvoinnistaan tuo vielä omat haasteensa. Opiskelijoiden hyvinvointiin on sen vuoksi kiinnitettävä erityistä huomiota. Aiheen on nostanut esille myös Suomen medisiinariliitto.

Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa opiskelijoiden kokema stressi ja uupumus on myös tunnistettu. Sen vuoksi olemme käynnistäneet ensimmäisen opiskelijoiden hyvinvointitutkimuksen. Tulokset eivät vielä ole valmiita, mutta sen verran tiedämme jo nyt, että paljon tai melko paljon stressiä kokee lähes puolet opiskelijoistamme. Neljännes taas kokee stressiä vain vähän tai ei lainkaan.

Sinänsä lääketieteen opiskelijoiden stressikokemukset eivät ole ainutlaatuisia: ne ovat samansuuntaisia kuin muillakin opiskelijoilla. Lääketieteessä on kuitenkin myös omia erityisiä stressitekijöitä, kuten potilastyö ja siihen liittyvä suuri vastuu. Tämä näkyy myös hyvinvointitutkimuksessa: suurimmillaan stressi näyttää olevan siinä vaiheessa, kun opiskelijat ovat siirtymässä kliiniseen työhön.

Toisaalta aikaisemmassa YTHS:n kyselyssä lääketieteen opiskelijat kokivat voivansa paremmin kuin opiskelijat keskimäärin eivätkä he uupuneet yhtä usein kuin muiden alojen opiskelijat. Näin siitä huolimatta, että he kokevat väsymystä useammin kuin muiden tiedekuntien opiskelijat. Viestiikö tämä siitä, että lääketieteellisessä opiskelevat kuitenkin kokevat opiskelun mielekkääksi? Kuten yksi Helsingin Sanomissa 11.12. julkaistussa artikkelissa haastateltu opiskelija kuvaa ensimmäistä kandikesäänsä: ”Päivät olivat pitkiä, mutta olin positiivisella mielellä. Se ei lisännyt paineita, koska opiskelu konkretisoitui. Työllä oli tarkoitus, ja juuri sitä olin aina halunnut tehdä.”

Haastattelussa opiskelijat toteavat, että paineista ei puhuta. Tähän on tiedekunnassamme saatava aikaan muutos. Opiskelijoiden on voitava puhua avoimesti myös paineista, epävarmuudesta ja huonosta olosta. Turhia sankarimyyttejä ei tarvita.

Risto Renkonen
risto.renkonen@helsinki.fi
Dekaani, glykobiologian professori, ylilääkäri
HY ja HUS