Seitsemän vauvaa, jotka järisyttivät maailmaa

3 vauvaa: Tapahtui Saksassa…

New England Journal of Medicinen tapausselostus nostetaan ani harvoin numeron kommentoivan pääkirjoituksen aiheeksi. Näin kävi tänä vuonna, kun saksalaisen Holm Schneiderin johtama ryhmä raportoi parantaneensa kolme sikiötä vaikeasta perinnöllisestä taudista ruiskuttamalla lapsiveteen heiltä puuttuvaa proteiinia.

Kyse on yhdestä ektodermaalisen dysplasian muodosta XLHED, jota sairastavilla ei ole ektodysplasiinia eli EDA-proteiinia. Sen seurauksena hikirauhaset eivät kehity, ja potilaat voivat kuolla infektioiden aiheuttamaan hypertermiaan. Lisäksi heillä on normaalia vähemmän hampaita ja harvat hiukset.

Schneiderin ryhmä eteni ihmiskokeisiin ”by the book”. Ensin tutkittiin EDA-negatiivista TABBY-hiirtä, jolla oli täsmälleen sama ilmiasu kuin XLHED-potilailla. Sen jälkeen TABBY-hiirten emojen vereen ja niiden sikiöiden lapsiveteen ruiskutettiin biosynteettistä EDA-proteiinia, johon oli liitetty IgG:n Fc-osa. Sen avulla EDA muuttui pitkäikäiseksi ja imeytyi sikiöihin. Tulokset olivat hämmentävän hyviä lapsiveteen ruiskutetuilla. EDA-hiirten keskeiset viat korjaantuivat – hampaat, karvoitus ja hikirauhaset olivat kaikki normaaleja.

Sama tulos saatiin koiramallissa, minkä jälkeen Fc-EDA:a testattiin faasi 2 kliinisessä kokeessa kymmeneen XLHED-vauvaan. Tulos on pettymys. Mitään vastetta ei saatu. Injektio annettiin liian myöhään. EDA:a tarvitaan sikiön kehityksen aikana eikä sen jälkeen.

Eettinen lupa sikiöaikaiseen hoitoon irtosi saksalaiselta Erlangerin yliopistolta ja sairaalalta, mutta ei USA:sta, jossa FDA kieltäytyi hyväksymästä lapsivesipistoa. Siihen liittyy noin prosentin keskenmenoriski. Tämän takia EDA:a ruiskutettiin lapsiveteen vasta 26. ja 31. raskausviikoilla, jolloin sikiöillä on jo hyvät mahdollisuudet selvitä ennenaikaisesta synnytyksestä hengissä ja hikirauhasten kehitys on käynnistymässä.

Nyt koe onnistui. Hoidetuilla EDA-kaksosilla, jotka saivat kaksi ruisketta, oli syntyessään hampaan aiheet ja hikirauhaset. Yhden ruiskeen saaneella sikiöllä hikirauhasten määrä oli hieman normaalia pienempi, mutta muuten kaikki oli yhtä hyvin normalisoitunut kuin kaksosilla.

XLHED:n sikiöaikaista hoitoa testataan nyt suurella määrällä potilaita. Lapsivesipunktiolle tulisi kuitenkin löytää vaihtoehtoisia menetelmiä, esimerkiksi liittämällä Fc-EDA:an kuljetusproteiini. Sen avulla äidin verenkiertoon ruiskutettu proteiini hakeutuu istukan kautta suoraan sikiöön. Sikiöterapia on lopulta osoittautumassa mahdolliseksi.

3 vauvaa: Sillä välin Kiinassa…

Toisenlaisen vastaanoton sai kiinalainen He Jiankui, joka muokkasi kolmen ihmisalkion genomia Crispr-geenisaksilla. Osalla ihmisiä on CCR5-mutaatio, joka tekee heidät vastustuskykyisiksi HIV:lle. Jiankui muutti HIV-positiivisen isän koeputkessa hedelmöitettyjen alkioiden CCR5-geenin samaan muotoon kuin tässä spontaanissa mutaatiossa. Hän teki kokeensa ilman yliopiston lupaa ja monessa muussakin mielessä ansaitsee saamansa ryöpytyksen. Fakta kuitenkin on, että nyt se on tehty – ensimmäinen lapsi, jolla on kohdennetusti muutettu geeni-ilmentymää.

Riskinsä Crispr-tekniikassakin on tai ainakin voi olla – menetelmä ei ole aivan niin spesifinen kuin alun perin luultiin, vaan siihen liittyy satunnaisia mutaatioita. Näin kävi Myös He:n kokeessa, missä muokkaus ei aikaansaanut kaikissa alkioissa odotettua tulosta. Tänä vuonna julkaistuissa kahdessa Naturen artikkelissa osoitettiin, että syöpään liitetty p53-geeni aktivoituu Crispr:n seurauksena. Tosin kummassakaan artikkelissa ei osoitettu, että syöpiä olisi syntynyt. Syöpäriskin realisoitumisesta ei ole tähän mennessä yhtään raporttia, vaikka eläinkokeita on tehty tähän mennessä varmaan satojatuhansia. Sen sijaan muilla kantasolutekniikoilla on todistetusti syöpää lisäävä ominaisuuksia.

Ei atomivoima sinänsä ole hyvä tai paha, mutta sitä voidaan käyttää hyvän tai pahan tekoon. Samaa voi sanoa alkion geenimanipulaatiosta. Crispr-geenisaksien käyttö vaikeiden perinnöllisten sairauksien yhtenä hoitomuotona on varsin helposti eettisesti hyväksyttävissä, mutta kontrolloimaton geeniparantelu rodunjalostusmielessä on vaarallista hulluutta, minkä takia Crisp:in lääketieteellisen käytön pitää olla tarkasti säädeltyä.

1 vauva: Aikoinaan Betlehemissä…

Mitä oikein tapahtui vuonna nolla? Neitsyt Maria synnytti pojan, tähti syttyi ja itämaan tietäjät tulivat onnittelemaan äitiä ja ihailemaan lasta. Vähän pitkäksi venähtäneen kirjoitusvaiheen ja revisioiden jälkeen tapahtuma päätyi osaksi paksua mustaa julkaisua.

Neitseellisesti syntyviä eli partenootteja tunnetaan monesta eri lajista, joista pelottavin ja suurin taitaa olla Komodon varaani. Ihmisen partenootteja ei tunneta muuten kuin kimeeroina normaalin yksilön kanssa. Kuitenkin ihmisen kasvaimista tunnetaan partenogeneesi.

Teratoomat ovat ituradan sukusoluista syntyviä kasvaimia, joka sisältävät sikin sokin hyvin monia kudostyyppejä. Naisen teratoomat ovat täysin identtisiä hänen oman genominsa kanssa eikä niissä ole isän genomia. Tämä osoittaa, että neitseellisen lisääntyminen olisi periaatteessa mahdollista ihmisellekin, mutta sen tiellä on yksi paha kanto: istukka. Istukka ei erilaistu ilman isän geenejä. Kyse on muutamasta sadasta geneettisesti leimatusta geenistä, jotka aktivoituvat vain, jos ne on peritty isältä (ja vastaavasti muutamat muut vain, jos ne on peritty äidiltä).

Ongelmaan on ratkaisu. Äidin sukusoluista on helppo tehdä alkioita, ja tästä eteenpäin käytetään Andras Nagyn tetraploidikomplementaatiota. Vaikea sana mutta yksinkertainen juttu: Tehdään kimeera kahdesta alkioista. Partenoottisesti käynnistetty alkio fuusioidaan tetraploidisiksi tehtyjen alkion kantasolujen kanssa, jotka osaavat tehdä istukkaa mutta eivät alkiota. Näin kimeerisestä alkiosta erilaistuu neitseellinen sikiö ja tetraploidisista istukka. Kappas vain. Kysehän olisi ihmisen kloonaamisesta eikä sitä saa enää tehdä niin kuin 2018 vuotta sitten.

Sitä odotellessa: hyvää ja rauhallista joulua kaikille! Viikon juttukin jää nyt kolmeksi viikoksi joulutauolle.

Hannu Sariola
kehitysbiologian professori, ylilääkäri
Helsingin yliopisto ja HUSLAB

On nälkä aina vieraanamme

Ain’ on päivä paistamatta/kuu kulta kumottamatta/noilla Väinölän tuvilla/Kalevalan kankahilla/Vilu viljalle tulevi/karjoille olo kamala/outo ilman lintusille/ikävä imehnoisille

Suomalaisten väestöhistoriaa ja –genetiikkaa tutkiessa törmää toistuvasti nälkävuosiin, joista mahdollisesti ankarimmista v. 536/541-544 kertonee tuo yllä oleva Kalevalan 49. runon alku. Kuten kaikkialla maailmassa, agraarinen Suomi ja sen asujaimisto on suurimman osan historiaansa ollut täysin säiden armoilla. Vaikka Suomessa on myös sodittu ja sairastettu ihan riittämiin, on pahin vihollinen aivan viime aikoihin saakka ollut varmaan halla.

Laajamittaiset nälänhädät ovat toistuneet Suomessa säännöllisen epäsäännöllisesti läpi historian. Kalevalassa Louhi varastaa auringon ja kuun ja ihmisille tulee nälkä, skandinaavien mytologiassa kolme vuotta kestävä Fimbul-talvi edeltää Ragnarökia, maailmanloppua. Molempia kuvauksia lienee innoittanut vuonna 536 alkanut kausi, jolloin aurinko himmentyi tulivuorenpurkauksien seurauksena 18 kuukaudeksi koko Euroopassa ja osassa Aasiaa. Tätä ajanjaksoa on arkeologi Michael McCormick hiljattain kuvannut ihmiskunnan kamalimmaksi (http://www.sciencemag.org/news/2018/11/why-536-was-worst-year-be-alive). Tuolloin Suomessa – voisin kuvitella – erätalous on kuitenkin puskuroinut vähälukuista asujaimistoa pahimmilta seurauksilta.

Euroopan pahin dokumentoitu nälänhätä koettiin Suomessa vuosina 1695-1697, jolloin sato menetettiin lähes täysin kolmena vuonna peräkkäin.  Näiden ”suurten kuolonvuosien” aikana puolimiljoonaisesta väestöstä kuoli todennäköisesti lähes kolmannes. Länsi-Euroopan viimeinen suuri nälänhätä koettiin sekin Suomessa vuosina 1865-1868. Eräiden arvioiden mukaan tällöin jopa 220 000 suomalaista menetti henkensä nälän ja tautien kourissa, 12% väestöstä. Tätä aikajaksoa ei Suomessa virallisesti juuri muistella vaikka se oli monellakin mittarilla pahempi katastrofi kuin Irlannin maailmankuulu ”Great Famine” 1840-luvun lopulla.

Nälänhädät ovat siis kurittaneet Suomea usein huomattavasti pahemmin kuin muita Euroopan maita, mukaan lukien myös pohjoiset naapurimaamme. Tätä toistuvaa suoneniskentää on joskus tarjottu myös syyksi myös muuntelun vähäisyydelle jossain suomalaisten perimän osissa. Tämä tuskin kuitenkaan pitää paikkansa. Inhimillisesti katsottuna katastrofaaliset väestönmenetykset eivät useinkaan vähennä geneettistä diversiteettiä merkittävästi. Ei-inhimillisenä konkreettisena esimerkkinä tästä on Suomen lähes satatuhatpäinen valkohäntäpeurakanta: kanta on lähtöisin kahdesta hirvaasta ja kuudesta vaatimesta, jotka vuosina 1934 ja 1949 tuotiin Suomeen Minnesotasta. Tämä äärimmäinen pullonkaula on verottanut alkuperäisestä muuntelusta vain n. 7% (Kekkonen et al. 2012 10.1371/journal.pone.0043482).

Populaatiogenetiikan sijasta kansankunnan kyökissä voisi filosofoida sitä, onko nälkävuosilla ollut vaikutusta kansanluonteeseen ja sitä kautta välillisesti myös tutkijan arkeen.

Nälkä ja kansanluonne palasivat mieleeni kun 12.10.2018 Helsingin Sanomat uutisoi Suomen tieteen viimeaikaisesta aivovuodosta (https://www.hs.fi/kotimaa/art-2000005861066.html). Lukuisat suomalaiset tutkijat ovat tällä hallituskaudella löytäneet otollisemman tutkimusympäristön Ruotsista, ja artikkelissa haastateltiin neljää Ruotsiin siirtynyttä eri alojen professoria (kasvatustieteilijät Simo Vehmas ja Arniikka Kuusisto, biologi Niklas Wahlberg ja lääketieteellisen edustajana Olli Kallioniemi). Kaikkien neljän mukaan Ruotsin yliopistoissa on parempi ilmapiiri: hallintotehtäviä on vähemmän, tutkimukseen voi keskittyä ja rahoitusta on paitsi enemmän myös pitkäjänteisemmin. Yliopisto maksaa jopa tutkijoiden päivittäiset kahvit ja hedelmät!

Suomessa byrokratia nielaisee ison osan tutkijan työtunneista, ja lyhyet rahoitusjaksot merkkaavat jatkuvaa hakurumbaa. Valtiovalta on leikannut rahoituksesta suoraan ja välillisesti mm. tilakustannusten kautta.

Syy eroihin Ruotsin ja Suomen välillä on tietysti osittain rahan absoluuttinen määrä. Ruotsi on entinen suurvalta. Se on sotimalla ja sotia välttelemällä vaurastunut vuosisatoja ja viime vuosienkin talouskehitys on ollut merkittävästi Suomea parempi. Mutta selittävätkö valtioiden vaurauserot erot Ruotsin ja Suomen tutkimuspolitiikassa? Tämähän edellyttäisi, että tiedettä tuetaan vasta kun laarin pohjalla on todella ylimääräistä rahaa. Tutkimusrahojen kokonaismääräkään ei merkitse kaikkea, kyse on myös painotuksista. Ylen keväällä teettämässä kyselyssä Suomen korkeakoulujen rehtorit olivat huolissaan erityisesti perustutkimuksesta, koska ”nykyinen rahoitusmalli painottaa nopeaa hyötyä ja pitkäjänteinen perinteisen tekniikan kehittämiseen suuntautunut yhteistutkimus yritysten kanssa on ajettu alas” (https://yle.fi/uutiset/3-10148873).

Entä jos näiden erilaisten valintojen Suomessa ja Ruotsissa takana onkin – ainakin osittain – eroja asenteissa, uskomuksissa ja ennakkoluuloissa? Olisiko mahdollista, että politiikkaa muokkaa, ainakin osittain, menneisyydessä koetut ja kokematta jääneet väestötason katastrofit? Uskon, että näin on. Vaikka kaikenlaiset yleistykset ovatkin vaarallisia, tuntuu siltä, että ruotsalaiset – jotka eivät ole kokeneet samantasoisia katastrofeja – ovat suomalaisia luottavaisempia tulevaisuuden suhteen ja sen vuoksi valmiimpia satsaamaan rahaa pitkäkestoisempaan perustutkimukseen, josta saatava konkreettinen hyöty on vuosien ja monien mutkien päässä. Samassa tilanteessa Suomi painottaa välittömämpiä hyötyjä, teknisiä innovaatioita ja tutkimuksen kaupallistamista. Koska ensi vuonna voi tulla halla?

Maidemme välillä samansuuntaisia eroja voi havaita myös luonnonsuojelussa, Suomessa esimerkiksi soita on ojitettu Ruotsiin verrattuna nelinkertainen määrä. Näin on tapahtunut myös soilla, joilla ojitus ei ole lisännyt metsänkasvua – ja motiivina on ollut hallan torjuminen.

Todisteita en hypoteesilleni nälänhätien vaikutuksesta suomalaisten kansanluonteeseen pysty esittämään. Vastaavankaltainen esimerkki kyllä löytyy: musta surma. Yersinia pestis –pandemia vuosina 1346-1353 tappoi 25-50 miljoonaa ihmistä Euroopassa ja muokkasi voimakkaasti eurooppalaisten psyykeä ja yhteiskunnan rakenteita. Kun ympäriltäsi joka kolmas tai jopa joka toinen kuolee lyhyen ajan sisällä, se ei voi olla vaikuttamatta talouteen, uskontoon, taiteeseen ja asenteisiin. Suomeen rutto ei ilmeisesti levinnyt, mutta on helppo uskoa, että nälkävuosina tunnelma on paikoitellen ollut samankaltainen kuin ruton kourissa.

Nälkävuodet saattavat tuntua kaukaisilta. Viimeisen sadan vuoden aikana Suomessa tuskin juuri kuoltiin nälkään ja tänä päivänä ravinnon saatavuudesta johtuva vaikea proteiini-energia-aliravitsemus (ICD-10 E42) lienee harvinainen välitön kuolinsyy – jopa rahoituksen kanssa kamppailleilla perustutkijoilla. Hyvinvointi-Suomen historia on kuitenkin lyhyt ja me kaikki olemme vain muutaman sukupolven päässä nälkävuosista 1867-1868. Nälkä tuskin on hävinnyt alitajunnastamme vielä. Tätä kuvaa hyvin vuonna 1947 syntyneen serkkuni Marjatta Leppäsen humoristis-lyyrinen kuvaus serkkukatraan leikeistä Peräseinäjoen Luomankylässä 1950-luvulla:

Ainakin kesäkuussa monina iltoina

tuuli tyyntyi, taivas oli sininen ja pilvetön ja

illan yhä vain viiletessä me pelättiin

hallaa ja sitä seuraavaa nälkäkuolemaa talvella.

 

 Silloin pidettiin olumppialaiset

juoksulajit, keihäänheitto, pituushyppy ja kuulantyöntö […]

 

 Illan viileydessä heinät ja viljat tuoksui,

täyteläisesti, lumoavasti

kaikki olisi ollut täydellistä, ellei

sitä yhtä asiaa olisi ollut,

sitä mahdollista nälkäänkuolemista talvella.

 

Jukka Palo                                                                                                       Oikeusgenetiikan dosentti                                                                                                    HY / THL                                                                                                    jukka.palo@helsinki.fi