Näyttölääketieteestä potilaiden, sairauksien ja hoitojen ymmärtämiseen

Olin 1997 Oxfordissa taas kerran pari kuukauden tutkimusvierailulla. Kliinisen kivuntutkimuksen yksikön johtaja Henry McQuay oli vastikään aloittanut Oxfordshiren National Health Servicen tutkimusjohtajana. Hän oli tavattoman innostunut Cochrane-ryhmän toiminnasta. Archie Cochrane oli perustanut tämä näyttölääketieteen keskuksen Oxfordiin, mistä sen toiminta vähitellen laajeni ympäri maailmaa.

Vuonna 1997 päätettiin luoda tietopankki kaikesta kipuun liittyvästä kliinisestä interventiotutkimuksesta. Tuohon aikaan myös vain paperiversioina ilmestyneiden artikkeleiden määrä oli huomattava. Kunnianhimoinen kolumbialainen kollega teki tästä väitöskirjaa. Lähdeaineiston lisäksi tuli määritellä myös tärkeimmät päätemuuttujat ja muut näyttölääketieteen analyysissä tarvittavat määreet. Valtavasti aikaa ja vaivaa käytettiin varmistamaan, että kaikkialla maailmassa aiheesta julkaistut tutkimukset huomioitiin. Tutijaverkostojen avulla etsittiin ”harvinaisempien” kielten taitajia kääntämään tekstien ydinsanoma. Vapaaehtoiset potilaat kopioivat artikkeleita, ja arkistokaapit täyttyivät tiedosta.

Kirjoitin tuon vierailun aikana ensimmäisen systemaattisen katsaukseni Na+-kanavasalpaajien tehosta ja tuvallisuudesta kroonisen kivun hoidossa. Katsauksen selkein anti oli, että meksiletiini on ehkä liian vaarallinen käytettäväksi hermovauriokivun hoidossa. Näyttölääketieteeseen perustuvia katsauksia oli noina aikoina erittäin vaikea saada julkaistua. Kansainvälisissä kokouksissa yleisö oli hyvin kriittinen menetelmien suhteen. He katsoivat, että meta-analyyseissä aineistoja yhdisteltiin liian kovakouraisesti välittämättä alkuperäistöiden erilaisista potilaista tai leikkaustyypeistä postoperatiivisen kivun hoidon tehoa selvitettäessä. Akuutin kivun hoidossa käytettävät lääkkeet pantiin muun muassa paremmuusjärjestykseen sen mukaan, miten hyvin ne lievittivät vähintään kohtalaista postoperatiivista kipua. Määritelmänä NNT:n (number-needed-to-treat) laskemiselle oli kivun puolittuminen kuuden tunnin ajaksi.

Suhtautuminen näyttölääketieteeseen on tänä päivänä aivan toinen. Lehdet suosivat systemoituja katsauksia, jotka nostavat lehden IF-lukua, koska katsauksiin viitataan runsaasti. Kliinikot arvostavat tietoa, joka esitetään helposti ymmärrettävässä muodossa (NNT vs. NNH eli number-needed-to-harm). NICE (The National Institute for Health and Care Excellence) käyttää ja tilaa katsauksia päätöksen teon tueksi. Lääkeyhtiöillä on omat näyttölääketieteen yksikkönsä ja monia firmoja on perustettu tuottamaan tilauksesta järjestelmällisiä katsauksia ja meta-analyysejä. Cochrane-keskus pitää yllä mittavaa katsausten tuotantoa ja kirjastoa. Se on luonut hyvin tarkat ohjeet ja analyysimenetelmät katsausten yhdenmukaisen tuottamisen ja julkaisemisen varmistamiseksi. Systemoituja katsauksia kirjoittavat usein henkilöt, jotka on koulutettu järjestelmällisten katsausten ja meta-analyysien menetelmiin, mutta joilta puuttuu syväosaaminen tutkitusta aiheesta.

Tämä oli seikka, jota ihmettelin jo vuonna 1997, jolloin monet näyttölääketieteen edustajat väittivät, että kuka tahansa järkevä ihminen pystyy tekemään järjestelmällisen katsauksen, lukemaan alkuperäiset artikkelit ja tekemään tarvittavat laskutoimitukset ja analyysit. Väitin, että näin ei voi olla. Tutkittava alue tulee tuntea perinpohjaisesti, jotta pystyy päättelemään, onko tutkimusasetelman validi ja miten yleistäviä johtopäätöksiä aiheesta voi tehdä. Noihin aikoihin ilmestyi muun muassa suuri katsaus albumiinista teho-osastoilla hoidettavien potilaiden ennusteeseen liittyen. Katsausta kritisoitiin voimakkaasti, koska siihen oli otettu mukaan tutkimuksia 50 vuoden takaan. Todennäköisesti tehohoito oli kehittynyt monella tavalla noiden 50 vuoden aikana.

Toinen ongelma on keskiarvojen käyttäminen meta-analyyseissä. Varsinkin vanhemmissa tutkimuksissa on varsin niukasti taustatietoa potilaista, ja potilaiden määrä on yksittäisissä tutkimuksissa pieni eikä N-määrän nostaminenkaan aina paranna tuloksen selkeyttä. Cochrane-katsauksissa ei juurikaan sovi pohtia tutkitun sairauden patofysiologiaa tai potilaiden mahdollisia erilaisia ominaisuuksia. Mekaaninen toteutus ajaa potilaiden ja heidän sairauksiensa patofysiologian edelle.

Suuri edistysaskel on ollut mahdollisuus saada yksittäisten potilaiden tieto meta-analyysien pohjaksi. Näin on esimerkiksi voitu osoittaa, että kipulääkkeiden tehon suhteen potilaat jakautuvat karkeasti ottaen kipulääkkeeseen erittäin paljon tai hyvin vähän apua saaviin. Yksittäisten potilaiden tiedon avulla on pystytty valottamaan niitä tekijöitä, jotka vaikuttavat lääkkeen vasteeseen. Esimerkiksi kodeiinin teho kipulääkkeenä oli alkuperäisissä meta-analyyseissä huono (NNT=16) ja luottamusväli erityisen leveä. Tämä ymmärretään nyt, kun tiedämme CYP2D6-välitteisen metabolian kriittisen merkityksen kodeiinin tehossa. Na+-kanavien salpaajien tehosta ääreishermovauriokivun hoidossa tiedetään nyt, että näiden lääkkeiden teho on varsin hyvä, jos sensoriikan tutkimuksessa todetaan ”ärtyneet nosiseptorit”, kun taas ne ovat lähes tehottomia, jos näin ei ole. Harvoissa tutkimuksissa huomioidaan moninaiset psykologiset seikat interventioiden tehossa.

Monet suuret hankkeet, kuten biopankit ja FinnGen, tähtäävät yksilöidymmän tiedon hyödyntämiseen hoidon vasteiden tutkimuksessa. Yksittäisen potilaan tietoihin pohjautuva tutkimus palauttaa lääketieteellisen osaamisen näyttölääketieteeseen ja tekee siitä paitsi luotettavampaa, myös mielenkiintoisempaa.

Eija Kalso
professori, Helsingin yliopisto

Nostan farmakologian lipun salkoon

Lääkkeet ovat keskeisiä välineitä lääkärin työkalupakissa. Ne parantavat ja lievittävät oireita, mutta ne voivat myös aiheuttaa hankalia haittoja, jopa kuolemia, jos niitä ei käytetä oikein. Farmakologian opetus, oppien ylläpito ja päivittämien sekä yksittäisen potilaan hyvä tuntemus ovat turvallisen potilashoidon peruskiviä. Saimme viime viikolla tiedon yhden suomalaisen farmakologian merkittävän kouluttajan ja siteeratuimpiin kuuluneen tutkijan, professori Pertti Neuvosen kuolemasta. Lippu laskettiin puolitankoon. Nostan sen nyt ylös kertomalla muutaman esimerkin avulla farmakologian tutkimuksen ja opetuksen tärkeydestä.

Istuimme noin 30 vuotta sitten leikkaussalin anestesiakansliassa pohtimassa mielenkiintoista potilastapausta. Korvaklinikan leikkaussalissa oli tehty kitarisojen poistoleikkaus 8-vuotiaalle pojalle. Hän oli saanut esilääkitykseksi suun kautta midatsolaamia 0,5 mg/kg sekä atropiinia 0,003 mg/kg. Tunnin kuluttua esilääkityksestä potilaalle aloitettiin eyrtromysiini-infuusio suoneen. Kun puolet 400 mg:n annoksesta oli infusoitu, potilas menetti tajuntansa. Onneksi poika kuitenkin heräsi ilman toimenpiteitä 45 minuutin kuluttua. Muissa elintoiminnoissa ei tapahtunut muutoksia.

Pohdinnoissamme tuli esiin erilaisia teorioita. Onneksi kyseisen anestesiaosaston ylilääkäri oli tehnyt väitöskirjansa farmakologian laitoksella. Hän oli ehdottanut midatsolaamin veripitoisuuden määrittämistä. Tämän jälkeen kuudelta muulta potilaalta tutkittiin midatsolaamipitoisuudet ilman erytromysiiniä. Ne olivat huomattavasti alhaisempia kuin tajuttomaksi ajautuneella potilaalla. Farmakokineettinen interaktio varmistettiin professori Pertti Neuvosen ja hänen oppilaidensa tekemässä RCT-tutkimuksessa. Erytromysiini ja midatsolaami metaboloituvat saman CYP3A4-isoentsyymin välityksellä. Erytromysiini yli nelinkertaisti suun kautta otetun midatsolaamin AUC:n ja vähensi laskimoon annetun midatsolaamin puhdistumaa 54 %.

Olin 1990-luvun lopulla töissä yliopistosairaalan anestesiaosastolla läntisessä naapurimaassa. Tultuani maanantaiaamuna töihin minut lähetettiin teho-osastolle perehtymään potilaaseen, joka oli ajautunut vakavaan hengityslamaan tuntemattomasta syystä. Potilas oli 42-vuotias nainen, joka oli käyttänyt yli kuusi vuotta suuria annoksia metadonia (140 mg päivässä) Ogilvien syndrooman aiheuttamien kipujen lievittämiseksi. Ogilvien syndrooma on krooninen intestinaalinen pseudo-obstruktio, jota tutkittiin tuossa sairaalassa, jossa myös käytettiin hämmästyttävän paljon korkea-annoksisia opioidilääkkeitä. Potilaalle oli aloitettu urosepsiksen hoitoon siprofloksasiini, minkä jälkeen potilaasta oli tullut sekava ja unelias. Hän oli lopulta ajautunut vakavaan hengityslamaan, joka kumoutui naloksonilla.

Sairaalassa oli yksi maailman parhaita kliinisen farmakologian yksiköitä, joten päätimme pohtia farmakokineettisen interaktion mahdollisuutta. Potilaasta ei ollut mitattu metadonin pitoisuuksia, mutta koska oireet kumoutuivat naloksonilla, täytyi niiden johtua metadonin kohonneista pitoisuuksista tai parantuneesta pääsystä veriaivoesteen läpi. Metadoni metaboloitui senaikaisen tiedon mukaan ainakin kolmen CYP p450 -isoentsyymin (CYP1A2, CYP2D6 ja CYP3A4) välityksellä. Siprofloksasiini estää sekä CYP1A2:n että CYP3A4:n aktiivisuutta.

Potilas tupakoi, ja tupakointi indusoi CYP1A2-isoentsyymiä, jolla oli ehkä tämän vuoksi suurempi osuus tämän potilaan metadonin metaboliassa. CYP2D6:n suhteen potilas oli normaali tehokas metaboloija. Viimeisellä, tehohoitoon johtaneella kerralla potilaalla oli venlafaksiinin (kohtalainen CYP2D6:n estäjä) asemesta masennuksen lääkityksenä fluoksetiini, joka on voimakas ja pitkäkestoinen CYP2D6:n estäjä. Päädyimme pitämään potilaan toistuneita vakavia oireita usean samanaikaisen farmakokineettisen interaktion aiheuttamina.

Tämä potilastapaus opetti myös sen, että usean vuoden korkea-annoksinen opioidin käyttö ei suojaa hengityslamalta ja että opioidien käytön aiheita tulee harkita huolella. Tämän potilaan kohtalon ei pitäisi enää toistua, koska interaktiotiedot löytyvät lääketietokannasta. Koko maan kattava yhtenäinen potilastietojärjestelmä olisi myös tärkeä turvatekijä.

Kaikkea tietoa ei ole kuitenkaan vielä kirjoitettu lääkeinteraktioiden tietokantoihin. Koska metadonipotilaalta ei mitattu veripitoisuuksia, voi taustalla olla muitakin tekijöitä. On mahdollista, että jokin kuljetusjärjestelmä olisi interaktion pohjalta siirtänyt metadonia tavanomaista tehokkaammin verestä aivoihin. Veri-aivoesteen läpäisyn lisääntyminen muuttaa esimerkiksi vain suolen hermopäätteissä vaikuttavan ummetuslääke loperamidin keskushermostoon vaikuttavaksi opioidiksi.

Uusia mielenkiintoisia mahdollisia vaikutuksia lääkkeiden kulkeutumiseen elimistön eri tiloissa tulee yllättävältä taholta: unesta. Glymfaattisen järjestelmän tutkimus on jo antanut viitteitä sen vaikutuksesta esimerkiksi oksikodonin siirtymisestä selkäydinnesteestä aivokudokseen anestesiologisen unen aikana. Myös sirkadiaaniset rytmit vaikuttavat lääkkeiden farmakologisiin vaikutuksiin.

Kaikki edellä mainitut tutkimukset ovat perustuneet lääkkeiden pitoisuusmäärityksiin moderneilla menetelmillä, jotka ovat toiminnassa kliinisen farmakologian laitoksella. Ilman näitä menetelmiä lääkkeiden farmakokineettinen ja siihen liittyvä muu farmakologinen tutkimus ei ole mahdollista.  Potilaiden lääkehoidon optimoimiseksi on kehitteillä myös lääkkeiden vierimittausmenetelmiä, joiden toivotaan jatkossa toimivan kuin verensokerin mittaus sormenpäästä.

Professori Pertti Neuvonen ohjasi kymmeniä väitöskirjoja ja vaikutti tutkimuksen ohella monella rintamalla turvallisemman lääkehoidon toteutumiseen. Hänen elämäntyönsä oli harvinaisen vaikuttavaa.

Eija Kalso, LKT, professori
Farmakologian osasto ja SleepWell-tutkimusohjelma, HY
Anestesiologia, tehohoito ja kivunhoito, HUS

Taustakirjallisuus:

Hiller A, Olkkola KT, Isohanni P, Saarnivaara L. Unconsciousness associated with midazolam and erythromycin. Br J Anaesth 1990;65:826-8.

Olkkola KT, Aranko K, Luurila H, Hiller A, Saarnivaara L, Himberg J-J, Neuvonen P. A potentially hazardous interaction between erythromycin and midazolam. Clin Pharmacol Ther 1993;53:298-305.

Herrlin K, Segerdahl M, Gustafsson LL, Kalso E. Methadone, ciprofloxacin, and adverse drug reactions. Lancet 2000;356:2069-70.

Lilius TO, Blomqvist K, Hauglund NL, Liu G, Staeger FF, Baerentzen S, Du T, Ahlström F, Backman JT, Kalso EA, Rauhala VP, Nedergaard M. Dexmedetomidine enhances glymphatic brain delivery of intrathecally administered drugs. J Controlled Release 2019;304:29-38.

Palada V, Gilron I, Canlon B, Svensson CI, Kalso E. The circadian clock at the intercept of sleep and pain. Pain 2020;161:894-900.

Mynttinen E, Wester N, Lilius T, Kalso E Mikladal B, Varjoa I, Sainio S, Jiang H, Kauppinen EI, Koskinen J, Laurila T. Electrochemical detection of oxycodone and its main metabolites with Naflon-coated single-walled carbon nanptube electrodes. Anal Chem 2020 May 15. doi: 10.1021/acs.analchem.0c00450. [Epub ahead of print]

 

Professori Tapani Tammiston muistolle

.
Professori Tapani Tammisto

Arto Tapani Tammisto oli Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan ensimmäinen anestesiologian professori 1971-1995. Hän siirtyi ajasta ikuisuuteen toukokuun 23. päivänä pitkän sairauden uuvuttamana. Hänen muistokseen toivon teidän viettävän hetken suomalaisen anestesiologian ja sen opetuksen uranuurtajan ansioiden parissa.

Toimin Tapani Tammiston apulaispettajana usean vuoden ajan. Joka kevät hän huokaisi: taas tuli risuja opiskelijoilta, koska en luenossani kertonut tarkalleen mitä ainetta ja kuinka paljon pitää antaa, jotta potilaan saa nukkumaan, pidettyä unessa ja taas herätettyä. Professori Tammiston luennolla käytiin läpi erilaisia mahdollisuuksia, joita anestesialääkäri voisi soveltaa tilanteesta riippuen. Näihin tilateisiin vaikuttivat potilas, leikkaus sekä käytettävissä olevat laitteet ja lääkkeet. Yliopistosairaalan leikkaussalissa nukuttaminen on aivan eri asia kuin kenttäolosuhteissa kriisialueella. Ymmärtääkseen mikä missäkin on turvallista täytyi anestesialääkärin hallita ihmisen fysiologia ja farmakologia perinpohjaisesti. Tapanin lohdutuksesi saatoin myöhempinä vuosina kertoa, että myös useat, erityisesti akateemisen polun valinneet opiskelijat, olivat nauttineet hänen pohdiskelevista ja älykkäistä luennoistaan. Niiden antaman opin voimalla saatoin minäkin mennä kesätyöpaikkaani opiskelemaan “miten tässä talossa anestesia toteutetaan”.

Sain lääketieteen kandidaattina kuukauden perehdytysen jälkeen viisi leikkaussalia kirurgeineen hoidettavakseni ensimmäisenä kesänä, jolloin toimin lääkärinä aluesairaalassa. Paikallisen ylilääkärin ohje oli olla käyttämättä EKG-seurantaa alle 50-vuotiailla, jotteivät anestesiasairaahoitajat turhaan huolestu. Hengityskoneen säädöt laskettiin nomogrammien avulla. Anestesiamuotoja oli kahta eri lajia: yksi alle 50-vuotiaille ja toinen yli 50-vuotiaille. Muuten anestesian toteutuksen tukena ei ollut muuta kuin sormi pulssilla ja ajoittain mitattu verenpaine.

HYKSin anestesiatoiminta olikin sitten aivan eri maailmasta. Tapani Tammiston mielestä jokainen anestesia oli fysiologis-farmakologinen kliiinen tutkimus, jossa potilaan hyvinvointia tuli jatkuvasti monitoroida. Tapani tutki erilaisia uusia lihasrelaksantteja, joita noihin aikoihin tuli kliiniseen käyttöön tiuhaan tahtiin. Hermo-lihasliitoksen toiminnan jatkuva monitorointi mahdollisti täsmäannostelun, jonka avulla potilaan lihasvoima saatiin sopivasti palautettua leikkauksen päätyttyä.

Tapani oli erityisen kiinostunut kivun hoidosta. Myös useita uusia analgeetteja syntetisoitiin noina vuosina ja niiden kliinisen farmakologian selvittäminen oli yksi keskeisiä tutkimusalueita. Tapani havaitsi potilaiden suuret yksilölliset erot kipulääkityksen tarpeesssa. Hän ryhtyi kehittämään HYKSin lääkintätekniikan kanssa laitetta, jolla potilas pystyisi itse ohjaamaan kipulääkitystään anestesialääkärin asettamien turvarajojen puitteissa. Insinöörien taidot tai sairaalan resurssit eivät riittäneet kaupallisen tuotteen synnyttämiseen. Prototyyppi on nähtävissä anestesiaklinikan “museossa”. Ulkomaiset firmat parempine resursseineen tuottivat ajan myötä erilaisia versioita näistä PCA-laitteista (patient controlled analgesia), jotka ovat postoperatiivisen kivunhoidon päivittäisiä työkaluja myös tänä päivänä.

Tapani lähetti myös anestesialääkäri Irma Tigerstedtin Yhdysvaltoihin opiskelemaan kipulääketiedettä ja sittemmin perustamaan Suomen ensimmäisen kipupoliklinikan Meilahden sairaalaan. Tapani osallistui myös aktiivisesti keskusteluun eutanasiasta ja kuolevan potilaan hoidosta. Hän oli mukana työryhmässä, joka kirjoitti Lääkintöhallituksen ohjekirjeen kuolevan potilaan hoidosta 1982. Se loi perustan nykyiselle saattohoidolle.

Potilasturvallisuuden parantaminen monitoroinnin avulla oli professori Tammiston merkittäviä saavutuksia. Hänen tutkimuksensa olivat pitkälti suomalaisen Datexin menestyksen taustalla. Erityisen merkittävä oli uloshengitysilman hiilidioksidipitoisuuden mittaaminen. Sen avulla potilaan ventilaatio osattiin säätää sopivalle tasolle sekä pystyttiin varmistamaan intubaatioputken oikea sijainti. Noihin aikoihin saattoi tehdä tutkimusta, jossa potilas intuboitiin anestesian induktiossa joko trakeaan tai esofagukseen. Tutkimusryhmän jäsen seurasi ulohengitysilman hiilidioksidikäyrää ja ilmoitti missä uskoi putken olevan. Menetelmä osoittautui erittäin herkäksi havaitsemaan esofagusintubaation tilanteessa, jossa äänihuulia ei saatu näkyviin. Tutkimuksesta tehtyä käsikirjoitusta tarjottiin amerikkalaiseen lehteen, joka hylkäsi sen “humpuukina”. Sittemmin mentelmästä on tullut vakiotoimenpide myös Yhdysvalloissa, jossa havahduttiin esofagusintubaatioiden aiheuttamiin aivokuolemiin ja niiden kustanuksiin.

Viimeisinä vuosinaan ennen eläkkelle lähtöä Tapani Tammisto työskenteli haasteellisimman monitorointikohteen parissa. Hän halusi kehittää laitteen, jonka avulla anestesialääkäri tietää nukkuuko potilas vai ei. Potilas kytkettiin ABM:ään eli Anaesthesia and Brain Monitoriin (kliinikkokielellä “otsaryppykoneeseen”), joka monitoroi EEG:n ja otsalihaksen toimintaa. ABM:stä ei tullut kliinistä työkalua, mutta sen parissa tehty työ johti uusiin sovelluksiin, joita tänä päivänä käytetään niin leikkaussaleissa kuin teho-osastoillakin. Aiheeseen liittyvä tutkimus jatkuu Datexin ostaneessa GE:ssa.

Tapani Tammisto johti professorina ja ylilääkärinä klinikkaa leikkausosastolla, joko salissa tai anestesialääkäreiden yhteisen kanslian kirjoitusnurkkauksessa. Hän oli aina läsnä, opastamassa, innostamassa, kyseenalaistamassa ja keskustelemassa. Hallinnosta hän ei juuri välitänyt, mutta anestesiologian kehitykseen hän jätti valtavan kädenjäljen.

Professori Tammisto otti käyttöön myös erinomaisen edistyksellisiä ja vaikuttavia opetusmenetelmiä. Kun hyvin nopeavaikutteisesta lihasrelaksantista suksametonista oltiin luopumassa pitkävaikutteisten ja vähemmän haittoja aiheuttavien uusien relaksanttien tultua markkinoille, hän halusi muistuttaa nuoria lääkäreitä tilanteista, joissa suksametonia kuitenkin vielä tarvitaan. Teimme aamumeetingiä varten radiodokumentin, jossa nuori itsevarma apulaislääkäri ruiskuttaa huoletta pitkävaikutteisen lihasrelaksantin potilaan laskimoon havaitakseen, ettei pysty sen enempää intuboimaan kuin ventiloimaankaan potilasta. Potilas alkaa oksentaa, leikkauspöytä on juttunut paikoilleen eikä Trendelenburgin asentoa saada aikaiseksi.

Lopuksi soi Mahlerin ylösnousemussinfonia potilaan hengen siirtyessä ajasta ikuisuuteen.