Nostan farmakologian lipun salkoon

Lääkkeet ovat keskeisiä välineitä lääkärin työkalupakissa. Ne parantavat ja lievittävät oireita, mutta ne voivat myös aiheuttaa hankalia haittoja, jopa kuolemia, jos niitä ei käytetä oikein. Farmakologian opetus, oppien ylläpito ja päivittämien sekä yksittäisen potilaan hyvä tuntemus ovat turvallisen potilashoidon peruskiviä. Saimme viime viikolla tiedon yhden suomalaisen farmakologian merkittävän kouluttajan ja siteeratuimpiin kuuluneen tutkijan, professori Pertti Neuvosen kuolemasta. Lippu laskettiin puolitankoon. Nostan sen nyt ylös kertomalla muutaman esimerkin avulla farmakologian tutkimuksen ja opetuksen tärkeydestä.

Istuimme noin 30 vuotta sitten leikkaussalin anestesiakansliassa pohtimassa mielenkiintoista potilastapausta. Korvaklinikan leikkaussalissa oli tehty kitarisojen poistoleikkaus 8-vuotiaalle pojalle. Hän oli saanut esilääkitykseksi suun kautta midatsolaamia 0,5 mg/kg sekä atropiinia 0,003 mg/kg. Tunnin kuluttua esilääkityksestä potilaalle aloitettiin eyrtromysiini-infuusio suoneen. Kun puolet 400 mg:n annoksesta oli infusoitu, potilas menetti tajuntansa. Onneksi poika kuitenkin heräsi ilman toimenpiteitä 45 minuutin kuluttua. Muissa elintoiminnoissa ei tapahtunut muutoksia.

Pohdinnoissamme tuli esiin erilaisia teorioita. Onneksi kyseisen anestesiaosaston ylilääkäri oli tehnyt väitöskirjansa farmakologian laitoksella. Hän oli ehdottanut midatsolaamin veripitoisuuden määrittämistä. Tämän jälkeen kuudelta muulta potilaalta tutkittiin midatsolaamipitoisuudet ilman erytromysiiniä. Ne olivat huomattavasti alhaisempia kuin tajuttomaksi ajautuneella potilaalla. Farmakokineettinen interaktio varmistettiin professori Pertti Neuvosen ja hänen oppilaidensa tekemässä RCT-tutkimuksessa. Erytromysiini ja midatsolaami metaboloituvat saman CYP3A4-isoentsyymin välityksellä. Erytromysiini yli nelinkertaisti suun kautta otetun midatsolaamin AUC:n ja vähensi laskimoon annetun midatsolaamin puhdistumaa 54 %.

Olin 1990-luvun lopulla töissä yliopistosairaalan anestesiaosastolla läntisessä naapurimaassa. Tultuani maanantaiaamuna töihin minut lähetettiin teho-osastolle perehtymään potilaaseen, joka oli ajautunut vakavaan hengityslamaan tuntemattomasta syystä. Potilas oli 42-vuotias nainen, joka oli käyttänyt yli kuusi vuotta suuria annoksia metadonia (140 mg päivässä) Ogilvien syndrooman aiheuttamien kipujen lievittämiseksi. Ogilvien syndrooma on krooninen intestinaalinen pseudo-obstruktio, jota tutkittiin tuossa sairaalassa, jossa myös käytettiin hämmästyttävän paljon korkea-annoksisia opioidilääkkeitä. Potilaalle oli aloitettu urosepsiksen hoitoon siprofloksasiini, minkä jälkeen potilaasta oli tullut sekava ja unelias. Hän oli lopulta ajautunut vakavaan hengityslamaan, joka kumoutui naloksonilla.

Sairaalassa oli yksi maailman parhaita kliinisen farmakologian yksiköitä, joten päätimme pohtia farmakokineettisen interaktion mahdollisuutta. Potilaasta ei ollut mitattu metadonin pitoisuuksia, mutta koska oireet kumoutuivat naloksonilla, täytyi niiden johtua metadonin kohonneista pitoisuuksista tai parantuneesta pääsystä veriaivoesteen läpi. Metadoni metaboloitui senaikaisen tiedon mukaan ainakin kolmen CYP p450 -isoentsyymin (CYP1A2, CYP2D6 ja CYP3A4) välityksellä. Siprofloksasiini estää sekä CYP1A2:n että CYP3A4:n aktiivisuutta.

Potilas tupakoi, ja tupakointi indusoi CYP1A2-isoentsyymiä, jolla oli ehkä tämän vuoksi suurempi osuus tämän potilaan metadonin metaboliassa. CYP2D6:n suhteen potilas oli normaali tehokas metaboloija. Viimeisellä, tehohoitoon johtaneella kerralla potilaalla oli venlafaksiinin (kohtalainen CYP2D6:n estäjä) asemesta masennuksen lääkityksenä fluoksetiini, joka on voimakas ja pitkäkestoinen CYP2D6:n estäjä. Päädyimme pitämään potilaan toistuneita vakavia oireita usean samanaikaisen farmakokineettisen interaktion aiheuttamina.

Tämä potilastapaus opetti myös sen, että usean vuoden korkea-annoksinen opioidin käyttö ei suojaa hengityslamalta ja että opioidien käytön aiheita tulee harkita huolella. Tämän potilaan kohtalon ei pitäisi enää toistua, koska interaktiotiedot löytyvät lääketietokannasta. Koko maan kattava yhtenäinen potilastietojärjestelmä olisi myös tärkeä turvatekijä.

Kaikkea tietoa ei ole kuitenkaan vielä kirjoitettu lääkeinteraktioiden tietokantoihin. Koska metadonipotilaalta ei mitattu veripitoisuuksia, voi taustalla olla muitakin tekijöitä. On mahdollista, että jokin kuljetusjärjestelmä olisi interaktion pohjalta siirtänyt metadonia tavanomaista tehokkaammin verestä aivoihin. Veri-aivoesteen läpäisyn lisääntyminen muuttaa esimerkiksi vain suolen hermopäätteissä vaikuttavan ummetuslääke loperamidin keskushermostoon vaikuttavaksi opioidiksi.

Uusia mielenkiintoisia mahdollisia vaikutuksia lääkkeiden kulkeutumiseen elimistön eri tiloissa tulee yllättävältä taholta: unesta. Glymfaattisen järjestelmän tutkimus on jo antanut viitteitä sen vaikutuksesta esimerkiksi oksikodonin siirtymisestä selkäydinnesteestä aivokudokseen anestesiologisen unen aikana. Myös sirkadiaaniset rytmit vaikuttavat lääkkeiden farmakologisiin vaikutuksiin.

Kaikki edellä mainitut tutkimukset ovat perustuneet lääkkeiden pitoisuusmäärityksiin moderneilla menetelmillä, jotka ovat toiminnassa kliinisen farmakologian laitoksella. Ilman näitä menetelmiä lääkkeiden farmakokineettinen ja siihen liittyvä muu farmakologinen tutkimus ei ole mahdollista.  Potilaiden lääkehoidon optimoimiseksi on kehitteillä myös lääkkeiden vierimittausmenetelmiä, joiden toivotaan jatkossa toimivan kuin verensokerin mittaus sormenpäästä.

Professori Pertti Neuvonen ohjasi kymmeniä väitöskirjoja ja vaikutti tutkimuksen ohella monella rintamalla turvallisemman lääkehoidon toteutumiseen. Hänen elämäntyönsä oli harvinaisen vaikuttavaa.

Eija Kalso, LKT, professori
Farmakologian osasto ja SleepWell-tutkimusohjelma, HY
Anestesiologia, tehohoito ja kivunhoito, HUS

Taustakirjallisuus:

Hiller A, Olkkola KT, Isohanni P, Saarnivaara L. Unconsciousness associated with midazolam and erythromycin. Br J Anaesth 1990;65:826-8.

Olkkola KT, Aranko K, Luurila H, Hiller A, Saarnivaara L, Himberg J-J, Neuvonen P. A potentially hazardous interaction between erythromycin and midazolam. Clin Pharmacol Ther 1993;53:298-305.

Herrlin K, Segerdahl M, Gustafsson LL, Kalso E. Methadone, ciprofloxacin, and adverse drug reactions. Lancet 2000;356:2069-70.

Lilius TO, Blomqvist K, Hauglund NL, Liu G, Staeger FF, Baerentzen S, Du T, Ahlström F, Backman JT, Kalso EA, Rauhala VP, Nedergaard M. Dexmedetomidine enhances glymphatic brain delivery of intrathecally administered drugs. J Controlled Release 2019;304:29-38.

Palada V, Gilron I, Canlon B, Svensson CI, Kalso E. The circadian clock at the intercept of sleep and pain. Pain 2020;161:894-900.

Mynttinen E, Wester N, Lilius T, Kalso E Mikladal B, Varjoa I, Sainio S, Jiang H, Kauppinen EI, Koskinen J, Laurila T. Electrochemical detection of oxycodone and its main metabolites with Naflon-coated single-walled carbon nanptube electrodes. Anal Chem 2020 May 15. doi: 10.1021/acs.analchem.0c00450. [Epub ahead of print]

 

Professori Tapani Tammiston muistolle

.
Professori Tapani Tammisto

Arto Tapani Tammisto oli Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan ensimmäinen anestesiologian professori 1971-1995. Hän siirtyi ajasta ikuisuuteen toukokuun 23. päivänä pitkän sairauden uuvuttamana. Hänen muistokseen toivon teidän viettävän hetken suomalaisen anestesiologian ja sen opetuksen uranuurtajan ansioiden parissa.

Toimin Tapani Tammiston apulaispettajana usean vuoden ajan. Joka kevät hän huokaisi: taas tuli risuja opiskelijoilta, koska en luenossani kertonut tarkalleen mitä ainetta ja kuinka paljon pitää antaa, jotta potilaan saa nukkumaan, pidettyä unessa ja taas herätettyä. Professori Tammiston luennolla käytiin läpi erilaisia mahdollisuuksia, joita anestesialääkäri voisi soveltaa tilanteesta riippuen. Näihin tilateisiin vaikuttivat potilas, leikkaus sekä käytettävissä olevat laitteet ja lääkkeet. Yliopistosairaalan leikkaussalissa nukuttaminen on aivan eri asia kuin kenttäolosuhteissa kriisialueella. Ymmärtääkseen mikä missäkin on turvallista täytyi anestesialääkärin hallita ihmisen fysiologia ja farmakologia perinpohjaisesti. Tapanin lohdutuksesi saatoin myöhempinä vuosina kertoa, että myös useat, erityisesti akateemisen polun valinneet opiskelijat, olivat nauttineet hänen pohdiskelevista ja älykkäistä luennoistaan. Niiden antaman opin voimalla saatoin minäkin mennä kesätyöpaikkaani opiskelemaan “miten tässä talossa anestesia toteutetaan”.

Sain lääketieteen kandidaattina kuukauden perehdytysen jälkeen viisi leikkaussalia kirurgeineen hoidettavakseni ensimmäisenä kesänä, jolloin toimin lääkärinä aluesairaalassa. Paikallisen ylilääkärin ohje oli olla käyttämättä EKG-seurantaa alle 50-vuotiailla, jotteivät anestesiasairaahoitajat turhaan huolestu. Hengityskoneen säädöt laskettiin nomogrammien avulla. Anestesiamuotoja oli kahta eri lajia: yksi alle 50-vuotiaille ja toinen yli 50-vuotiaille. Muuten anestesian toteutuksen tukena ei ollut muuta kuin sormi pulssilla ja ajoittain mitattu verenpaine.

HYKSin anestesiatoiminta olikin sitten aivan eri maailmasta. Tapani Tammiston mielestä jokainen anestesia oli fysiologis-farmakologinen kliiinen tutkimus, jossa potilaan hyvinvointia tuli jatkuvasti monitoroida. Tapani tutki erilaisia uusia lihasrelaksantteja, joita noihin aikoihin tuli kliiniseen käyttöön tiuhaan tahtiin. Hermo-lihasliitoksen toiminnan jatkuva monitorointi mahdollisti täsmäannostelun, jonka avulla potilaan lihasvoima saatiin sopivasti palautettua leikkauksen päätyttyä.

Tapani oli erityisen kiinostunut kivun hoidosta. Myös useita uusia analgeetteja syntetisoitiin noina vuosina ja niiden kliinisen farmakologian selvittäminen oli yksi keskeisiä tutkimusalueita. Tapani havaitsi potilaiden suuret yksilölliset erot kipulääkityksen tarpeesssa. Hän ryhtyi kehittämään HYKSin lääkintätekniikan kanssa laitetta, jolla potilas pystyisi itse ohjaamaan kipulääkitystään anestesialääkärin asettamien turvarajojen puitteissa. Insinöörien taidot tai sairaalan resurssit eivät riittäneet kaupallisen tuotteen synnyttämiseen. Prototyyppi on nähtävissä anestesiaklinikan “museossa”. Ulkomaiset firmat parempine resursseineen tuottivat ajan myötä erilaisia versioita näistä PCA-laitteista (patient controlled analgesia), jotka ovat postoperatiivisen kivunhoidon päivittäisiä työkaluja myös tänä päivänä.

Tapani lähetti myös anestesialääkäri Irma Tigerstedtin Yhdysvaltoihin opiskelemaan kipulääketiedettä ja sittemmin perustamaan Suomen ensimmäisen kipupoliklinikan Meilahden sairaalaan. Tapani osallistui myös aktiivisesti keskusteluun eutanasiasta ja kuolevan potilaan hoidosta. Hän oli mukana työryhmässä, joka kirjoitti Lääkintöhallituksen ohjekirjeen kuolevan potilaan hoidosta 1982. Se loi perustan nykyiselle saattohoidolle.

Potilasturvallisuuden parantaminen monitoroinnin avulla oli professori Tammiston merkittäviä saavutuksia. Hänen tutkimuksensa olivat pitkälti suomalaisen Datexin menestyksen taustalla. Erityisen merkittävä oli uloshengitysilman hiilidioksidipitoisuuden mittaaminen. Sen avulla potilaan ventilaatio osattiin säätää sopivalle tasolle sekä pystyttiin varmistamaan intubaatioputken oikea sijainti. Noihin aikoihin saattoi tehdä tutkimusta, jossa potilas intuboitiin anestesian induktiossa joko trakeaan tai esofagukseen. Tutkimusryhmän jäsen seurasi ulohengitysilman hiilidioksidikäyrää ja ilmoitti missä uskoi putken olevan. Menetelmä osoittautui erittäin herkäksi havaitsemaan esofagusintubaation tilanteessa, jossa äänihuulia ei saatu näkyviin. Tutkimuksesta tehtyä käsikirjoitusta tarjottiin amerikkalaiseen lehteen, joka hylkäsi sen “humpuukina”. Sittemmin mentelmästä on tullut vakiotoimenpide myös Yhdysvalloissa, jossa havahduttiin esofagusintubaatioiden aiheuttamiin aivokuolemiin ja niiden kustanuksiin.

Viimeisinä vuosinaan ennen eläkkelle lähtöä Tapani Tammisto työskenteli haasteellisimman monitorointikohteen parissa. Hän halusi kehittää laitteen, jonka avulla anestesialääkäri tietää nukkuuko potilas vai ei. Potilas kytkettiin ABM:ään eli Anaesthesia and Brain Monitoriin (kliinikkokielellä “otsaryppykoneeseen”), joka monitoroi EEG:n ja otsalihaksen toimintaa. ABM:stä ei tullut kliinistä työkalua, mutta sen parissa tehty työ johti uusiin sovelluksiin, joita tänä päivänä käytetään niin leikkaussaleissa kuin teho-osastoillakin. Aiheeseen liittyvä tutkimus jatkuu Datexin ostaneessa GE:ssa.

Tapani Tammisto johti professorina ja ylilääkärinä klinikkaa leikkausosastolla, joko salissa tai anestesialääkäreiden yhteisen kanslian kirjoitusnurkkauksessa. Hän oli aina läsnä, opastamassa, innostamassa, kyseenalaistamassa ja keskustelemassa. Hallinnosta hän ei juuri välitänyt, mutta anestesiologian kehitykseen hän jätti valtavan kädenjäljen.

Professori Tammisto otti käyttöön myös erinomaisen edistyksellisiä ja vaikuttavia opetusmenetelmiä. Kun hyvin nopeavaikutteisesta lihasrelaksantista suksametonista oltiin luopumassa pitkävaikutteisten ja vähemmän haittoja aiheuttavien uusien relaksanttien tultua markkinoille, hän halusi muistuttaa nuoria lääkäreitä tilanteista, joissa suksametonia kuitenkin vielä tarvitaan. Teimme aamumeetingiä varten radiodokumentin, jossa nuori itsevarma apulaislääkäri ruiskuttaa huoletta pitkävaikutteisen lihasrelaksantin potilaan laskimoon havaitakseen, ettei pysty sen enempää intuboimaan kuin ventiloimaankaan potilasta. Potilas alkaa oksentaa, leikkauspöytä on juttunut paikoilleen eikä Trendelenburgin asentoa saada aikaiseksi.

Lopuksi soi Mahlerin ylösnousemussinfonia potilaan hengen siirtyessä ajasta ikuisuuteen.