Tee-se-itse geenieditointia netistä tilaamalla

Tämän vuoden helmikuussa The Wall Street Journal kirjoitti tee-se-itse CRISPR –geenieditointiteknologiasta otsikolla: ”DIY Gene Editing: Fast, Cheap—and Worrisome”. Yhdysvalloissa on jo jonkin aikaa ollut mahdollista tilata kotiin CRISPR-kittejä, joiden avulla voi tehdä genomieditointia hiivalla, bakteereilla tai uusimpana tulokkaana jopa itsellään. Oluthiivan muokkaaminen fluoresoivaksi lisäämällä siihen meduusan vihreä fluoresoiva geeni (GFP) kuulostaa vielä viattomalta ja hauskalta tavalta oppia uusinta bioteknologiaa. Se voisi lähitulevaisuudessa kuulua jopa lukion valinnaiskursseihin meilläkin. Nopeaa, helppoa ja halpaa, kuten WSJ otsikoi.

Monille meistä biolääketieteen tutkijoista genomieditointi CRISPR/Cas9-teknologian avulla on tullut viime vuosien aikana tutuksi ja yhdeksi laboratoriotyöskentelyn keskeisistä menetelmistä.  Olemme myös tietoisia menetelmään liittyvästä eettisestä keskustelusta sekä genomin muokkauksen säännöistä länsimaissa. On erittäin ymmärrettävää, että ihmisen genomin muokkaus aiheuttaa voimakkaita reaktioita suuntaan ja toiseen.

CRISPR-teknologia avaa uusia mahdollisuuksia perinnöllisten sairauksien hoitoon sekä mahdollistaa niiden periytymisen eston sikiöllä. Ensimmäisiä lupaavia tuloksia on maailmalta jo kuultukin viimeisten kuukausien aikana. Eurooppalainen lainsäädäntö asettaa tutkijoille tiukat rajat, joiden puitteissa voimme toimia. Samat säännöt ja sama ajatusmaailma eivät kuitenkaan päde kaikkialla maailmassa. Eettinen säännöstö on aina sidoksissa kulttuuriin sekä vallalla oleviin uskontoihin, ja siksi onkin ymmärrettävää, että esimerkiksi Kiinassa yleinen ajattelutapa ja suhtautuminen genomin editointiin poikkeaa länsi-eurooppalaisesta.

Tästä sain itsekin muistutuksen, kun katsoin CBS Newsin tämän kuun alussa julkaiseman dokumentin (https://www.cbsnews.com/news/playing-god-crispr-dna-genetic-ethics/) genomieditoinnista tieteellisissä laboratorioissa länsimaissa sekä Kiinassa. Eniten ajatuksia videossa herätti kuitenkin biohakkereiden Yhdysvalloissa myymät tee-se-itse CRISPR kitit ja itsellään tekemät kokeet. WSJ:n otsikon viimeinen sana oli ”Worrisome” ja CBS Newsin otsikko alkaa sanoilla ”Playing God”. Onko geenin muokkauksesta tullut jo liian helppoa? NASAn entinen tutkija, biohakkeri Josiah Zayner on tiettävästi ensimmäinen ihminen, joka on (ainakin yrittänyt) muokata omia solujaan CRISPR-teknologialla. Zaynerin mukaan hän on poistanut myostatiini-geenin käsivarren lihaksestaan todistaakseen menetelmän helppouden ja toimivuuden. Myostatiini on lihasten kasvua hillitsevä geeni eli sen poistaminen saa lihakset kasvamaan, koska jarru puuttuu. CBS:n dokumentissa näytettiin, kuinka Kiinassa kyseineen geeni oli poistettu Beagleilta, jolloin koirista tuli poikkeuksellisen lihaksikkaita. Zaynerin kohdalla kyse on vain muutamasta lihaksesta käsivarressa, ja minä ainakaan en löytänyt mitään todisteita, että koe olisi onnistunut. Ensinnäkään missään ei mainittu, kuinka hän olisi saanut muokatut plasmidit lihassoluihinsa luotettavasti. Tämä ei enää olekaan kotikonstein ihan yksinkertaista, sillä on aivan eri asia muokata aikuisen ihmisen soluja elävissä kudoksissa kuin yksittäisiä hiiva- tai bakteerisoluja. Olenkin erittäin skeptinen sen suhteen, että hän olisi onnistunut hyvällä tehokkuudella saamaan muokkaamansa plasmidin lihassoluihinsa. Toisekseen, CRISPR/Cas9 perustuu solujen omaan DNA:n korjausmekanismiin, joka tuottaa erilaisia muutoksia eri soluissa. Jos siis lihassolujen transfektio olisikin onnistunut, vain osassa soluista olisi tapahtunut geenin hiljentyminen halutulla tavalla. Zayner on itse mielellään uutisoinut aiheesta, osittain varmaankin siksi, että hänen bisneksensä on myydä autotallistaan tee-se-itse CRISPR kittejä. Aiemmin tuotelistalla oli lähinnä tarvikkeita ja ohjeita bakteerien ja hiivojen geenien muokkaukseen, mutta viime päivinä myyntiin on tullut myös plasmidi, joka sisältää tarvittavat sekvenssit myostatiini-geenin poistamiseen. Onkohan tämä saanut jo aikaan kuhinaa kehonrakennuspiireissä? Laittaisin kuitenkin jäitä hattuun, sillä ei tästä ainakaan lähivuosina ole vielä kuntosaliharjoittelun korvaajaksi.

Missään lukemistani jutuista ei mainittu juurikaan turvallisuudesta ja sivuvaikutuksista. Tutkijoille on kuitenkin itsestään selvää, että kun genomia muokataan, on aina olemassa mahdollisuus siihen, että vaikutuksia tulee myös muihin kuin haluttuun kohtaan. Nopeasti kuolemaan johtavien perinnöllisten sairauksien kohdalla suurempien riskien ottaminen on helpompi hyväksyä, mutta ei senkään tulisi tapahtua tee-se-itse kittien avulla kotisohvalla. Eräs kiinalaistutkija vertasikin CRISPR-teknologiaa atomivoimaan: sähkön tuottamiseen se on hyvä keino, atomipommina erittäin vaarallinen.

Innoituksena ja lähteinä kirjoitukseeni toimivat mm. seuraavat linkit:
https://www.cbsnews.com/news/playing-god-crispr-dna-genetic-ethics/
http://www.the-odin.com/
http://www.mirror.co.uk/lifestyle/health/rogue-scientist-attempts-make-himself-11540906
https://www.wsj.com/articles/diy-gene-editing-fast-cheapand-worrisome-1488164820
https://en.wikipedia.org/wiki/Josiah_Zayner
https://www.engadget.com/2016/06/30/i-played-god-with-the-odins-diy-crispr-kit/

Riikka Kivelä
Akatemiatutkija, fysiologian dosentti
Translationaalisen syöpäbiologian tutkimusohjelma, LTDK
ja Wihurin tutkimuslaitos
riikka.kivela(a)helsinki.fi

 

 

Viestintä on vaikea laji – ensimmäinen vuosi Twitterissä

Tammikuussa 2017 Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan johtoryhmä sai napakan twitter-koulutuksen yliopiston some-asiantuntija Anulta, @valkeajarvi. Koulutuksessa käytiin tunnissa läpi keskeisimmät ominaisuudet ja viestintämahdollisuudet. Ja sitten vaan soveltamaan ja oppimaan lisää tositoimissa.

Koulutuksen jälkeen päätin aktiivisesti alkaa harjoitella Twitterin seuraamista ja twiittaamista, ja pyrin päivittäiseen aktiivisuuteen. Vuoden kuluessa olen nyt twiitannut 1 000 kertaa ja saanut yli 500 seuraajaa.

On myös kehittävää seurata miten omat viestit saavuttavat yleisöä. Tähän Twitter tarjoaa analyysityökaluja. Niitä seuraamalla saa käsityksen millaiset twiitit leviävät seuraajien keskuudessa.

On monenlaisia lähestymistapoja Twitterin käyttöön. Alkuun voi olla vain seuraajana ja vain surffailla lukemassa muiden twiitteja. Sitten kun tuntuu sopivalta voi alkaa kommentoida näitä: tykätä, vastata tai jopa retwiitata eli ohjata twiittejä omalle seuraajapiirille.

Twiittien leviämistä ja siis sisällön leviämistä mitataan muun muassa impression-arvolla. Tämä vaikutusluku kertoo kuinka monta kertaa kyseinen twiitti on nähty. Vastaavasti engagements-arvo eli sitoumukset, on summa kaikista niistä tapahtumista, joita twiitti on saanut aikaan eli retweetit, tykkäykset, linkin tai profiilin avaamiset ja vastaukset.

Kuten alla näkyy, twiittaamalla voi hetkessä tavoittaa tuhansia ihmisiä varsin laajalta alalta, mikä ei muilla menetelmillä olisi helppoa tai edes mahdollista. Alla muutama tuoreehko twiitti, jotka on nähnyt noin 10 000 twitterin lukijaa ja jotka ovat johtaneet satoja kertoja ns. sitoutumiseen eli lähinnä eteenpäin jakamiseen eli retwiittamiseen tai tykkäyksiin.

Useimmissa isossa organisaatiossa on tunne, että henkilökunta ja asiakkaat, eli meillä AMCH-kampuksellamme henkilökunta, opiskelijat ja potilaat, eivät saa riittävästi tietoa. Vaikka kuinka organisaatiossa tiedotetaan, niin monilla on subjektiivinen tunne, että tiedonjano on suurempi kuin tarjonta.

Mitä sitten voitaisiin tehdä? HY päätti investoida voimakkaasti viestintään ja yhteiskuntasuhteisiin ja perusti uuden VYS-toimialan yliopistopalveluihin. No miten meni; viestintä taisi saada yhdet matalimmista arvioista juuri julkistetussa yliopiston työhyvinvointikyselyssä. Eli keskittämällä lisää resurssia tähän saatiin huonommat tulokset. Toki sisäistä ja ulkoista koordinoitua viestintää tarvitaan varmasti jatkossakin yhä enemmän, mutta meidän toimijoidenkin tulee ottaa vastuuta tästä viestien levittämisestä.

Sähköpostin joukkopostitukset, kotisivut ja blogit (jollainen tämäkin kirjoitus on) ovat edelleen viestintävälineitä, mutta ovat kyllä menettämässä tehoaan ainakin nopeassa tiedonvälityksessä. Sähköpostia tulee meille kaikille ihan liikaa, joten tärkeiden viestien löytyminen ei enää ole helppoa, ja kotisivut vaativat aktiivista vaivautumista näille sivuille, joten sekin on kokenut selkeän inflaation.

Pikaviestit, esimerkiksi WhatsApp, on näppärä työkalu pienen ryhmän sisäisiin nopeisiin viestittelyihin. Senkin käyttöliittymänä kelpaa niin puhelin, älykello, tabletti kuin tietokonekin, joten viestin lähettäminen tai lukeminen sujuu kitkatta missä ja milloin vain. Uskon, että AMCH-kampuksella kannattaisi alkaa lisääntyvästi suosia myös monipuolista some-viestintää. Ammattiviestijöiden ja johtajien lisäksi koko henkilökunta, opiskelijat ja potilaatkin voisivat aktiivisesti ja nopeasti jakaa näin tietoa, kokemuksia ja uutisia monista asioista.

Valtionhallinto ja ministeriöt ovat merkittävän aktiivisia Twitterin käyttäjiä. Samoin Helsingin yliopiston ylin johto, rehtori etunenässä, on hyvin aktiivinen Twitterissä, mutta sairaalamaailma on ollut vähän hitaampi innostumaan tästä välineestä. Tässäkin AMCH-kampus voisi olla esimerkkinä muille vastaaville yliopistosairaalakampuksille ja edistää uudenlaista, joustavaa viestintäkulttuuria.

Onko some-aktiivisuudesta sitten mitään hyötyä? Helsingin yliopistolla seurataan näkyvyyttämme somessa, muun muassa Twitterissä. Alla kuva edellisen kuukauden aikana twiiteistä, joissa mainitaan @helsinkiuni. Rehtorin lisäksi siellä on muutama lääketieteellisistäkin teemoista twiittaileva.

Yhteenvetona hyödyllisyydestämme: jos onnistumme perustehtäviemme tutkimuksen ja koulutuksen lisäksi tässä uusimmassa tehtävässämme eli tutkitun tiedon välittämisessä, voimme paljon paremmin kertoa yhteiskunnalle miksi meitä kannattaa seurata ja tukea. Lääketieteen alalla tämä on vielä niin kovin helppo perustella, sillä se mitä teemme tähtää aina potilaan parhaaksi ja siten kiinnostaa monia.

Nykymaailmassa tietoa tarvitaan ja jaetaan uusilla välineillä ja meidän kaikkien kannattaa olla mukana tässä kehityksessä. Suosittelen siis ihan kaikille, että alkaisitte harjoitella tätä tapaa viestiä viiteryhmissänne!

Risto Renkonen
risto.renkonen@helsinki.fi
Dekaani, glykobiologian professori, ylilääkäri
HY ja HUS

Karuja päätöksiä

Molekyylitason lääketieteen huima kehitys on tuonut esiin uusia ongelmia. Osaamme nykyään hoitaa aiemmin letaaleja tauteja tai antaa lisää hyvää toimintakykyä, mikä on loistavaa. Toisaalta, kun mittarina on raha, tällaisten hoitojen ja niiden mahdollistaman elämän arvo voidaan saada näkyviin ja antaa sille numero.

Liian kalliiden hoitojen ongelma tai terveydenhuoltoresurssien riittämättömyys meillä on toki ollut edessämme aiemminkin, mutta nyt kissa on niin näkyvästi pöydällä, että maailman raadollisuus tulee selvästi esiin. On paljon helpompaa sanoa, että jokin hoito ei ole mahdollista, koska sitä ei ole olemassa kuin että rahamme eivät riitä toteuttamaan jotakin. Monet uudet lääkkeet toimivat, mutta paljonko terveys saa maksaa? Miten pitäisi suhtautua lääkekustannuksiin, jotka ylittävät kaikki entiset ennätykset? Lisäongelmiakin on runsaasti: mitä jos vain osalla hoito toimii? miten mitataan hinnalla ostettava hyöty? saako omalla rahalla ostaa vaikka vähän huonompaakin lääkettä? kuinka päätökset vaikuttavat uusien lääkkeiden kehitykseen ja jos lääkkeitä ei käytetä, kuinka paljon tietoa jää saamatta?

Vastaavanlaisia kysymyksiä on siis pohdittu maailman sivu, mutta varsinkin uusien harvinaissairauksiin vaikuttavien lääkkeiden, kuten geeniluentaa muuttavan nusinerseenin (Spinraza) tai syöpälääke tisagenlekleuselin (Kymriah) poikkeuksellisen korkeat hinnat ovat asettaneet keskustelun aivan uudelle tasolle. Edellisen käyttöaihe on spinaalinen lihasatrofia 1 ja se sai EU:n hyväksynnän kesäkuussa 2017, jälkimmäisen lupahakemus on jätetty lääkevirasto EMA:an.

Tisagenlekleuseli on muokattu CAR-T-solu eli immunologinen geeni- ja soluterapiavalmiste, jolla on FDA:n hyväksyntä lasten ALL:n hoitoon, joskin se toimii myös DLBCL-lymfoomassa. Yhteistä näille kahdelle lääkkeelle on, että ne ovat pitkällisen ja perustavanlaatuisen tutkimuksen tuloksia ja molemmat ovat ainakin nyt todella kalliita: nusinerseenin käyttö maksaa FIMEA:n arvion mukaan ensimmäisenä vuonna 500.000 € ja sen jälkeen 250.000 €/ vuosi, tisagenlekleuselia myydään USA:ssa 475.000 dollarin hintaan. Muitakin vastaavia lääkkeitä on jo markkinoilla ja paljon lisää on tulossa.

Miten näihin lääkehintoihin tulisi suhtautua? Asiassa on monta puolta. Lääketehtaiden tulee saada voittoa, sillä muuten emme saa lääkkeitä. Kysymys lieneekin kuinka paljon voittoa on sopivaa saada. Markkinataloudessa myyjä saanee hinnoitella tuotteensa aivan kuten itse haluaa. Toisaalta tehtaiden on hyvin vaikea ennalta tietää tai laskea, millä hinnalla myyminen tuottaa parhaan voiton, sillä liian korkeat kustannukset saattavat estää lääkkeen valinnan. Ostajan on taas joskus vaikea tietää toimiiko lääke, tai jos toimii, niin kuinka hyvin. Yhteisistä rahoista maksettaessa tällä tiedolla saattaa olla ratkaiseva merkitys.

Mikäli esimerkiksi geeniterapia korvaa todella kalliin pitkäaikaisen pysyvän lääkityksen, korkeakin hinta voi olla kustannustehokas, ainakin mikäli maksaja on sama. Esimerkiksi hemofilian tai Fabryn taudin elinikäisen lääkehoidon hinta voi nousta miljooniin, minkä lisäksi muita kustannuksia tai ansiomenetyksiä voi olla runsaasti, elämänlaadullisista asioista puhumattakaan. Joitain asioita on silti hyvin vaikea mitata: kuinka kalliilla ostaisit kolme kuukautta lisää elämän loppuun tai sen että lapsi säilyttää istumiskyvyn, vaikka kävely ei onnistuisikaan? Usein ei myöskään ole tietoa tai ennustetta siitä mitä tapahtuu pitkällä tähtäimellä tai juuri tämän potilaan kohdalla, mikä tekee päätöksistä vielä vaikeampia. Ja silti jonkun pitää päättää.

Kirmo Wartiovaara, LT, dosentti
HUS kliininen genetiikka, HY molekyylineurologian tutkimusohjelma

Linkkejä:

We may soon have our first $1 million drug. Who will pay for it? And how?

A $475,000 price tag for a new cancer drug: crazy or meh?

https://www.fimea.fi/documents/160140/1454401/Nusinerseeni+spinaalisen+lihasatrofian+hoidossa/3e47e39a-d7b8-77f4-f84f-4625fba96092

 

Tulevaisuuden lukkoja avaamassa

Viime viikkojen aikana on puhuttu ja kirjoitettu paljon terveys- ja sosiaalitieteiden tutkimuksen rahoituksesta ja koulutuksesta. Erikoislääkärikoulutuksessa ollaan siirtymässä aikaperustaisesta koulutuksesta osaamisperustaiseen koulutukseen. Vähemmälle huomiolle on tähän asti jäänyt täydennyskoulutus eli ammattilaisten osaamisen kehittäminen tutkintoa täydentävällä koulutuksella.

Miten työn uusjako: ammattilaiset ja automatiikka, tehtäväsiirrot ja rajatyö, ja terveydenhuollon toimialalogiikka vaikuttavat ja tulevat vaikuttamaan ammattilaisten työhön? Kansalaisten kasvava autonomia, yksilöllistetty terveydenhuolto, digitalisaatio, uudet teknologiat, väestön ikääntyminen ja palvelujärjestelmän taloudellinen kestävyys ovat kansainvälisiä trendejä, jotka koskettavat myös suomalaista yhteiskuntaa. Näiden lisäksi luo meneillään oleva sote uudistus uusia kysymyksiä kuten uudistuksen itsensä vaikutukset osaamistarpeisiiin ja osaamisen haasteet integroitujen palvelujen kehittämisessä.

Kenen tehtävä on vastata siitä, millaista uutta osaamista ja tutkintoa täydentävää koulutusta eri ammattilaiset tarvitsevat ja saavat? Vastuullisia toimijoita ovat ainakin STM, OKM ja yliopistolliset sairaalat. Erikoisalayhdistykset ja järjestöt, kuten Suomen Lääkäriliito ja Duodecim, ovat täydennyskoulutusten järjestäjinä ja tuottajina perinteisesti olleet vahvoja. STM on ottanut selkeän roolin valtakunnallisten osaamiskeskusten rahoituksen ja organisoinnin järjestämisessä. Syöpä-, genomi-, neurokeskukset ja biopankki edesauttavat ja tukevat myös täydennyskoulutuksen tarpeita.

Veikkaus on, että em osaamiskeskukset eivät jää ainoiksi. OKM on aloittanut Osaamisella soteen -hankkeen, jonka tavoite on lisätä valtakunnallista koordinaatiota sosiaali- ja terveysalan koulutuksen kehittämisessä sote-uudistuksen tarpeisiin ja vauhdittaa sosiaali-, terveys- ja kuntoutusalan ja koulutusjärjestelmän välistä vuoropuhelua sekä asiantuntijoiden yhteistyötä. Yliopistolliset sairaalat ovat jo tunnistaneet uusia osaamistarpeita, kuten miten ja millä vastuilla pitäisi toimia uusien kommunikaatiomuotojen kyseessä ollen (esimerkiksi chatti), millainen on kyky hahmottaa ja hyödyntää jatkuvia data-analyyseja; miten, ja kenen vastuulla, on päätöksenteon tuki (ml tekoäly); miten opitaan hyödyntämään potilaiden itsemittarointia; miten parannetaan kasvokkain kohtaamisia niin, että niistä on todellinen lisäarvo ja miten tulkitaan tilastollista dataa (esimerkiksi geenianalyysien tuloksia)? Yliopistollisissa sairaaloissa on jo tunnistamisen lisäksi ryhdytty käytännön toimiin. HUSiin on esimerkiksi perustettu tekoälytiimi, joka on riippumaton, yhdistävä (voidaan tunnistaa samankaltaisuuksia eri tutkimusten/ tekoälyprojektien välillä), HUS:n ympäristöä tunteva (datan & menetelmien asiantuntemus) ja yhteistyöyrityksiä tunteva (CleverHealthNet).

Maakuntien rooliin jäänee vastata siitä, että osaamisessa ollaan kaikilla tasoilla ajan tasalla. Yhteiskunnan tasolla siitä, että eriarvoisuuden purkaminen ja kustannusten hillitseminen onnistuvat. Palvelujärjestelmän tasolla siitä, että sen organisaation ja siinä toteutetun ja tuottaman työn vaikuttavuus on riittävällä tasolla. Yksilötasolla siitä, että yksilön terveyden, hyvinvoinnin ja elämänlaadun muutokset ovat riittäviä. Terveydenhuollon ammattihenkilö on omasta puolestaan viime kädessä vastuussa siitä, että hänen ammattitaitonsa on ajan tasalla.

Miten tahansa täydennyskoulutus ja ammatillinen kehittyminen turvataan tulevaisuudessa, selvää on, että terveyden- ja sosiaalihuollon tutkimuksen, menetelmien, laitteiden, lääkkeiden ja toimintatapojen kiihtyvä kehitys ja muutos haastavat ammattilaiset. Suurissa muutostilanteissa uusien toimintatapojen käyttöönottamisessa ja toimeenpanossa juuri täydennyskoulutus on keskeistä. Tiedolla johtaminen, kustannus-vaikuttavuus-analyysi, kustannustietoisuus, tietoon perustuva toiminta, robotisaatio, digitalisaatio, teknologia, tekoäly ja health data science ovat jo itsessään valtavia haasteita järjestelmälle. Kun tämän lisäksi ja päälle tulee Suomen 100-vuotisen historian suurin rakenteellinen uudistus suomalaisen terveyden- ja sosiaalihuollon paradigman muutoksineen varmaa on vain, että terveyden- ja sosiaalihuollon ammattilaisilla on taskuissaan avaimet tulevaisuuteen.

(Blogiteksti perustuu löyhästi pitämääni esitykseen Pro Medicon 10 v seminaarissa. Tietoa kerätty mm 31.10 Osaamisella Soteen -seminaarista, HUS kehittämispäällikkö Visa Honkaselta ja HUS tekoälytyötyhmän vetäjä Teijo Konttilalta)

Anne Pitkäranta
anne.pitkaranta@hus.fi
Tutkimusjohtaja, professori, HUS ja Helsingin yliopisto

Vau! Elän tulevaisuudessa

Hannu Sariola
Olipa kerran lapsi, jolla oli syöpä. Näin alkaa Suomessa vuosittain noin 150 lapsen tarina. Lasten tavallisin syöpä on leukemia ja loput ovat aivokasvaimia, pyörösoluisia blastoomia ja sarkoomia. Aniharvoin ne ovat nimeltään karsinoomia, joita ovat useimmat aikuisten syövät. Tällä lapsella oli kuitenkin karsinooma, jolle harvinaisuutensa takia ei ole vakiintunutta pediatrista hoitoprotokollaa. Niinpä diagnostiikassa ja hoidon suunnittelussa otettiin käyttöön koko Meilahden mäen tykkipatteristo: Lastenklinikalla kasvaimesta otettiin koepaloja. HUSLABissa tehtiin histopatologia, immunohistokemia, G-raitatutkimus ja monikanava-FISH. FIMMissä viljeltiin kasvaimen soluja ja testattiin niiden herkkyys kaikille kliinisessä käytössä oleville syöpälääkkeille ja kokeellisille inhibiittoreille. Yhteensä testattiin 500 lääkettä. Kasvaimen kaikki geenit sekvensoitiin ja tutkittiin, onko siinä vanhemmilta peritty vai uusi mutaatio. Lisäksi geenitietoa täydennettiin Rochen 300 syöpägeeniä kattavalla paneelilla.

Yhteistyö sujui loistavasti ja tulokset olivat valmiit muutamassa viikossa. Nyt lapsen syövästä on yksilöllistä tietoa ja hoidon tehoa parannetaan sen avulla. Kun tiedot kasvaimen kaikkien 20 000 geenin rakenteesta ja sen solujen herkkyyksistä kaikille maailman syöpälääkkeille olivat silmieni edessä, tajusin:”Vau! Elän tulevaisuudessa.”

50-luvulta alkaen lasten syöpien ennuste on parantunut vuosi vuodelta. Kun aloittelin lääkärin uraani 70-luvun lopulla, puolet leukemialapsista kuoli. Patologin arkeen kuuluivat histologia ja ruumiinavaukset, ei ollut genetiikkaa eikä immunohistokemiaa. Vaikka DNA oli keksitty parikymmentä vuotta aikaisemmin, sillä ei ollut mitään sijaa kliinisessä patologiassa. Tämä tilanne jatkui aina 80-luvulle. Silloin immunohistokemia vakiinnutti asemansa diagnostiikassa ja ensimmäiset molekyylibiologian avulla löydetyt syöpämutaatiot ilmaantuivat patologin avuksi vasta-ainevärjäyksinä. Seuraavaksi tulivat syöpägeenien uudelleenjärjestymisen FISH-tutkimukset ja geenimonistuman analyysi neuroblastooman ennusteen arvioimiseksi. Tällä hetkellä FISH-tutkimus tehdään melkein kaikille blastooma-päätteisille lastenkasvaimille varmistamaan patologisanatomisen diagnoosin.

Molekyylibiologia ei ole ainoastaan tarkentanut diagnostiikkaa ja parantanut ennusteen arviointia. Se on tullut mukaan tautiluokituksiin. Hyvä esimerkki tulee aivokasvaimista. Niiden patologiseen luokitteluun tarvitaan mikroskoopin lisäksi kolmen geenin mutaatiotutkimus ja kromosomin 1p/19 deleetiotutkimus. Geenit ovat tunkeutuneet myös hoitojen valintaan. Esimerkiksi Langerhansin soluisen histiosytoosin hoidon valinta perustuu Braf-mutaatiotutkimukseen. On arvioitu, että lähivuosikymmenten aikana tullaan kaikista tai ainakin valtaosasta syöpiä tutkimaan koko genomin sekvenssi. HUSLABin molekyylipatologian laskutus on jo nyt yhtä suuri kuin histopatologian. On tultu kauas urani alusta.

Oleellista on tietysti se, mitä tällä satsauksella saadaan. Ovatko hoitotulokset parantuneet? Onko hoitojen sivuvaikutusten määrä vähentynyt? Kumpaankin kysymykseen vastaus on kyllä – ja ei. Lasten leukemiasta selviää nyt Suomessa yli 85 prosenttia potilaista, mikä on maailman paras tulos. Sen sijaan neuroblastooman, lasten lisämunuaissyövän, ennuste on junnannut paikallaan jo 20 vuotta ja edelleen vain noin 40 prosenttia selviää hengissä. Syynä on mitä ilmeisimmin pirullisen myc-proteiinin temmellys tässä syövässä. Sitä on vaikeaa rauhoittaa.

Syöpä ei ole yksi tauti vaan tautiperhe. Jokainen syöpätyyppi vaatii omat temppunsa, koska jokaisen syöpäkasvaimen taustalla on oma, sille tyypillinen historiansa. Aikuisten syöpien taustalla voi olla kymmenien, jopa satojen geenien ketju. Lasten syövissä ketju normaalista syöpään on poikkeuksellisen lyhyt. Ennätyksen omaa kenties nefroblastooma, lasten munuaissyöpä. Sen syynä on joskus mutaatio vain yhdessä geenissä nimeltä WT2. Osa lapsista on jo perinyt vanhemmiltaan syöpäalttiuden. Tästä klassinen esimerkki on suvuttainen Rb-mutaatio, joka aiheuttaa silmän verkkokalvon syövän eli retinoblastooman.

Nyt tulemme tulevaisuuteen eli tähän päivään. Koska koko genomi on helppoa, nopeaa ja halpaa tutkia, kasvaimen syöpämutaatioita kannattaa etsiä. Jos syöpäsolut kasvavat innokkaasti maljalla, niiden herkkyyttä kaikille syöpälääkkeille ja kokeellisille valmisteille kannattaa testata. Kun syövän aiheuttajat on löydetty, voidaan tutkia niihin tepsivien lääkeaineiden yhteisvaikutusta ensin soluviljelyssä ja sitten potilaassa. Metsästetään syöpäsolua niin kuin susilauma hirveä. Etsitään syövän heikko kohta ja hyökätään siihen joka puolelta. Tätä kutsutaan henkilökohtaiseksi lääketieteeksi.

Sillä on kuitenkin yksilöä suurempi ulottuvuus. Vähitellen yksittäisten potilaiden harvinaisten syöpädiagnoosien takaa aukeaa koko genomin kattava tieto. Tietoa kertyy lisää koko ajan. Hissun kissun ymmärrämme, miksi tietyn kinaasin tai muutaman sen kanssa hengailevan proteiinin mutaatiot johtavat aina yhteen tiettyyn syöpätyyppiin eli patologin näkemään histologiseen rakenteeseen. Toisen geenin mutaatio ei taas korreloi histologiseen kuvaan vaan ennusteeseen, ja kolmannen geenin mutaatio kertoo hoitovasteesta. Tähän kuluu aikaa, koska leukemiaa lukuun ottamatta kaikki lasten syövät ovat joko epätavallisia tai todella harvinaisia.

Yhtenä päivänä tässä meidän elämämme tulevaisuudessa kaikkien lasten syöpien koko genetiikka ja kaikki syntymekanismit lopulta tunnetaan. Sen seurauksena hoito tulee olemaan vielä nykyistä täsmällisempää, tehokkaampaa ja turvallisempaa. Eikä hintalappu ole kova. Alun esimerkissä käytettiin diagnostiikkaan noin 15 000 €. Se on yhden lapsen hoitoviikon todellinen hinta lastenklinikan osasto 10:llä ja maksaa itsensä takaisin lisääntyneinä elinkuukausina, toivottavasti vuosinakin.

Hannu Sariola
Kehitysbiologian professori, Helsingin yliopisto, lastenpatologian ylilääkäri, HUSLAB
hannu.sariola@helsinki.fi

Muistijälki tarkentuu

Muisti ja sen ulottuvuudet ovat innoittaneet elokuvantekijöitä ja kirjailijoita kautta aikain. Tieteistarinoissa on pyyhitty muistista kivuliaita asioita, luotu valheellisia muistoja tai herätetty henkiin lapsuuden kokemuksia. Aki Kaurismäen elokuva ”Mies vailla menneisyyttä” kertoo muistinsa menettäneestä miehestä, joka ajautuu yhteiskunnan reuna-alueille ja rakentaa elämänsä alusta vähäosaisten parissa. Elokuva kuvaa rujolla mutta lämpimällä tavalla sitä, miten muistinsa menettäessään kadottaa samalla paljon muutakin – identiteetin, läheiset ihmiset ja elämän peruspilarit.

Muisti on siis kiinteä osa ihmisyyttä, ja oikeastaan muistin olemassaolon havaitseekin vasta, kun jokin tökkii. Jokainen meistä tietää, miten turhauttavaa on kaivaa mielestään nimeä, joka pitäisi tietää, tai etsiä liian hyvään säilöön talletettuja tavaroita. Muistin menettämisen tuska koskettaa monia läheltä, kun väestö vanhenee ja muistisairaudet lisääntyvät väistämättä.

Vaikka arkikielessä yhdistämmekin muistin usein tietoiseen kykyyn oppia ja palauttaa mieleen konkreettisia asioita (Mitä teit viime lauantaina? Kuinka monta presidenttiä Suomessa on ollut?), myös kaikki arkiset askareet kuten kykymme liikkua tai syödä perustuvat kykyymme oppia ja muistaa. Havainnoimme jatkuvasti aistien kautta ympäristöämme ja tallennamme tätä tietoa tiedostamattamme aivoihimme. Muistin avulla pystymme peilaamaan nykyhetkeä menneisyyteen ja hahmottamaan paikkamme maailmassa. Vaikka ihmisen kyky muistaa on kiistatta omaa luokkaansa, valtaosa alkeellisimmistakin eliöistä pystyy jonkinlaiseen oppimiseen.

Muistilla viitataan yleisesti kykyyn kerätä ja tallentaa tietoa ja hyödyntää tätä tietoa toiminnassaan joko tietoisesti tai tiedostamattomasti. Muistin mekanismien ja fyysisen perustan selvittäminen on yksi suurimmista biologian liittyvistä arvoituksista. Neurobiologiassa muistilla tarkoitetaan tiedon pitkäaikaista tallentumista hermosolujen välisiin liitoksiin hermosoluyhteyksien (synapsien) vahvistumisen tai uusien yhteyksien syntymisen kautta. Eläintieteilijä Richard Semon esitteli termin muistijälki (memory engram) ensi kertaa vuonna 1904 kuvaamaan niitä kemiallisia ja fysikaalisia muutoksia, joita hermosoluissa ja niiden välisissä liitoksissa tapahtuu kun muisto tallentuu aivoihimme. Siitä lähtien tutkijat ovat kiivaasti yrittäneet selvittää muistijäljen fyysistä perustaa ja sijaintia aivoissa. Ihmisen aivoissa on arviolta noin 100 miljardia hermosolua, ja jokainen hermosolu muodostaa satoja tai jopa tuhansia yhteyksiä toisiin hermosoluihin. Jokaisella hermosolulla on muistin toimintaan tarvittavia rakenteita (synapseja), joten periaatteessa mikä tahansa hermosolu voisi osallistua muistijäljen syntymiseen. Missä muisti sitten sijaitsee?

1900-luvulla muistijäljen arvoitus alkoi pala palalta aueta. Aivoihin tehtyjen kokeellisten vaurioiden avulla pystyttiin paikantamaan muistille tärkeitä aivoalueita ja farmakologisten ja sähköfysiologisten menetelmien kehittyessä muistin molekyyli-ja solutason mekanismit alkoivat hahmottua. Varhaisten muistitutkimusten perusteella pystyttiin osoittamaan, että muistilla ei ole yhtä paikkaa aivoissa, vaan muistot tallentuvat ikään kuin sirpaleina aivojen eri osiin. Eri aivoalueilla on kuitenkin osoitettu olevan merkittävä rooli tietynlaisten muistojen syntymisessä, kuten muun muassa episodiseen (tapahtuma) muistiin liittyvällä hippokampuksella tai tunnemuistille tärkeällä amygdalalla. Kanadalainen psykologi Donald Hebb esitti vuonna 1949 ensimmäisen mekanistisen selityksen muistijäljen syntymiselle. Hebbin teorian mukaan muisti perustuu hermosoluyhteyksien vahvistumiseen samanaikaisesti aktiivisten hermosolujen välillä.

Edistyksestä huolimatta muistijäljen kokonaisvaltainen ymmärtäminen ja tarkka paikannus aivoissa on ollut haastavaa aivan viime vuosiin asti. Merkittävä läpimurto muistijäljen paikannuksessa on ollut geeniteknisten menetelmien ja valolla säädeltävien (optogeneettisten) hermosolureseptoreiden kehitys. Uusien menetelmien avulla pystytään paitsi leimaamaan ja identifioimaan muistijäljen syntymiseen osallistuvat hermosolut (engram cells) hiirimallissa, myös peukaloimaan näiden solujen aktiivisuutta jälkikäteen.

Uusia tekniikoita hyödyntämällä on pystytty testaamaan vanhojen teorioiden paikkansapitävyyttä ja luomaan uusia hypoteesejä. Ihmisiä tutkimalla on esimerkiksi vaikeaa erottaa, johtuuko kyvyttömyys muistaa ongelmista tiedon tallentamisessa aivoihin vai vaikeuksista palauttaa tallentuneet muistot mieleen. Hyödyntämällä hermosolujen leimaustekniikkaa Alzheimerin taudin hiirimallissa saatiin selville, että huonomuistiset Alzheimer-hiiret itse asiassa kykenivät tallentamaan pelottavia muistoja, mutta eivät palauttamaan niitä mieleensä (1). Samassa tutkimuksessa osoitettiin myös, että vahvistamalla muistijälkeen osallistuvia hermosoluyhteyksiä keinotekoisesti kykenivät myös Alzheimer-hiiret muistamaan pelottavia muistoja.

Hermosolujen leimaamis- ja manipuloimiskokeiden avulla on voitu osoittaa, että hiljentämällä pelottavaan muistoon liittyvä muistijälki hiiren aivoissa voidaan estää valikoidusti kyseisen pelon ilmeneminen (pelkoreaktio) (2). Hiiren aivoihin on pystytty myös luomaan valheellisia muistoja ja muuttamaan alkujaan ikävä muisto miellyttäväksi (3, 4). Äskettäin Science-lehdessä julkaistu artikkeli puolestaan haastaa perinteisen käsityksen siitä, miten pitkäkestoiset muistot tallentuvat isoaivojen kuorikerroksille. Perinteisesti on ajateltu, että muistot tallentuvat ensin hippokampukseen ja sen läheisille aivoalueille, josta ne tallennetaan vähitellen isoaivojen kuorikerroksiin pysyvään säilöön. Uusi tutkimus osoitti, että itse asiassa etuaivojen kuorikerroksen hermosolut aktivoituvat hyvin pian muiston synnyttyä, mutta kypsyvät ajan kuluessa samalla kun hippokampuksen hermosolujen toiminta vaimenee (5).

Vetävät otsikot valheellisten muistojen luomisesta ja pelottavien muistojen pyyhkimisestä hiiren aivoista ovat herättäneet myös suuren yleisön kiinnostuksen. Tutkimusten tuloksia on spekuloitu avaimeksi hoitojen kehittämiseen milloin traumanjälkeisen stressihäiriön hoitoon, milloin huumeriippuvuuden parantamiseen. Tutkimusten tavoite ei kuitenkaan ole muistuttaa science fictionia, vaan vastata mahdollisimman hyvin asetettuun hypoteesiin.  Hermosolujen leimaamis-ja manipulaatiotekniikan avulla on pystytty ensi kertaa osoittamaan tietyn muiston syntymiselle ja mieleen palauttamiselle välttämätön ja riittävä hermosoluryhmä eli kokonainen muistijälki, ja yhdistämään tämä muistijälki eläimen käyttäytymiseen. Moni kysymys odottaa kuitenkin vielä vastaustaan. Miten muistijälkeen osallistuvien hermosolujen aktiivisuutta säädellään? Mitä hermosoluissa tapahtuu solu-ja molekyylitasolla, kun muistijälki syntyy tai muisto palautuu mieleen? Miten erilaiset muistot tai muistojen ajallinen järjestys tallennetaan aivoihin?

Hiiren muistin ja erityisesti usein käytetyn kokeellisen pelkoehdollistumisen tutkiminen tarjoavat vain kapean ikkunan ihmisen monitahoisen muistin ymmärtämiseen. Ihmisen aivot ovat huomattavasti mutkikkaammat kuin hiiren, eikä vastaavaa tekniikkaa pystytä käyttämään ihmisen aivojen tutkimiseen. Eläinmalleista saadut tutkimustulokset yhdessä yhä tarkempien ihmisaivojen kuvantamismenetelmien kanssa tarjoavat kuitenkin mahdollisuuden ymmärtää muistin toimintaa ja mekanismeja aivan uudella tasolla. Tämä tieto muodostaa pohjan myös uusien tehokkaampien hoitomuotojen kehittämiselle moniin muisti- ja psykiatrisiin sairauksiin.

Aino Vesikansa
T
utkijatohtori, HY eläinlääketieteellisten biotieteiden osasto ja Helsinki Institute of Life Sciences
aino.vesikansa@helsinki.fi

 

Kirjallisuutta

  1. Roy DS, Arons A, Mitchell TI, Pignatelli M, Ryan TJ, Tonegawa S. Memory retrieval by activating engram cells in mouse models of early Alzheimer’s disease. Nature. 2016 Mar 24;531(7595):508-12.
  2. Kim WB, Cho JH. Encoding of Discriminative Fear Memory by Input-Specific LTP in the Amygdala. Neuron. 2017 Aug 30;95(5):1129,1146.e5.
  3. Ramirez S, Liu X, Lin PA, Suh J, Pignatelli M, Redondo RL, et al. Creating a false memory in the hippocampus. Science. 2013 Jul 26;341(6144):387-91.
  4. Redondo RL, Kim J, Arons AL, Ramirez S, Liu X, Tonegawa S. Bidirectional switch of the valence associated with a hippocampal contextual memory engram. Nature. 2014 Sep 18;513(7518):426-30.
  5. Kitamura T, Ogawa SK, Roy DS, Okuyama T, Morrissey MD, Smith LM, et al. Engrams and circuits crucial for systems consolidation of a memory. Science. 2017 Apr 7;356(6333):73-8.

 

 

 

 

 

 

 

 

Olen jäävi – en siis kelpaa asiantuntijaksi

Tässä heti alkuun ilmainen neuvo niille, jotka haluavat toimia asiantuntijoina: älä verkostoidu, älä edes suunnittele verkostoitumista, älä tee kansainvälistä yhteistyötä, älä osallistu kliinisiin lääketutkimuksiin, älä tee yhteistyötä terveysalan yritysten kanssa äläkä missään nimessä luennoi firmojen tukemissa tilaisuuksissa.

Yliopiston rehtori julkaisi juhannuksen alla uudet ohjeet tohtoritutkinnon virkailijoista.  Ongelmia syntyi, kun aiemman tavan vastaisesti seurantaryhmän jäsen ei enää sopinutkaan esitarkastajaksi, jona ei myöskään voi toimia saman yliopiston tutkija mutta ei mielellään ulkomainen kollegakaan. Yhteisiä julkaisuja ei tietenkään saa olla kolmen vuoden marginaalilla. Ilmeisesti uusissa ohjeissa ounasteltiin pulaa pätevistä asiantuntijoista, koska tohtoritkin kelpaavat nyt väitöskirjan esitarkastajiksi ja esitarkastaja voi toimia vastaväittäjänä. Pykälät vievät, pätevyys vikisee!

Erään professuurin valintatoimikunnassa oli viisi professoria. He lukivat hakemukset, ehdottivat asiantuntijoita ja valmistautuivat sitten professorikandidaattien haastatteluun. 40 % toimikunnasta sai kuitenkin pikapotkut. Syynä oli se, että he olivat ilmoittaneet kiinnostuksensa osallistua samaan tutkimusohjelmaan kuin yksi professorikandidaateista. Potkut saanut 40 % toimikunnasta ei kuitenkaan edes tavannut kandidaattia, joka oli lähettänyt kiinnostuksensa ilmaisun sähköisesti. Harmillisesti toimikunnan edustajat oli valittu edustamansa asiantuntemuksen perusteella. Asiantuntemus sattui liittymään kandidaattien tutkimusalaan. Nyt ei enää jääviystuomioon tarvita todennettua yhteistyötä vaan pieni mahdollisuus tulevaisuuden yhteistyöstä napsauttaa jo esteellisyystuomion. Haetaanko valintatoimikunnan jäsenet jatkossa Kuopiosta vai lasketaanko pätevyyskriteereitä?

Kuulin juuri kollegasta, joka oli tehnyt kaksi vuotta töitä käymällä läpi kolmatta sataa kliinistä tutkimusta Cochrane-katsausta varten.  Cochrane on hyvin tarkka sidonnaisuuksista. Kollega oli luennoinut kerran nuorten lääkäreiden koulutustilaisuudessa, jota lääkeyhtiö oli tukenut. Kollega on katsauksen aiheen asiantuntija ja aihe kiinnosti nuoria lääkäreitä. Cochrane-toimisto ilmoitti kollegan olevan jäävi, jolloin hän ei voinut olla ainakaan ensimmäinen kirjoittaja kyseisessä katsauksessa (vaikka oli tehnyt lähes kaiken taustatyön ja kirjoittanut katsauksen).

Käypä hoito-suositusten kirjoittajista on käyty kiihkeääkin keskustelua menneinä viikkoina. Suomen Lääkärilehden tuoreessa pääkirjoituksessa ehdotettiin, että tietyissä tehtävissä alettaisiin suosia asiantuntijoita, joilla sidonnaisuuksia ei ole.

Jos edellä olevia jääviysratkaisuja pohtii vähän syvällisemmin, kohtaa monta ristiriitaa. Lääketiede on verkostoitumista. Yliopiston johtokin kannustaa verkostoitumaan ja kansainvälistymään. Jos on noudattanut yliopiston johdon tahtoa (ja ehkä vähän muistakin syistä) ja verkostoitunut, onpa vaikeata löytää päteviä esitarkastajia tai vastaväittäjiä. Usean alan kohdalla esitarkastajiksi tai vastaväittäjäksi kelpaavia (siis substanssin osalta) ei tahdo löytyä Suomesta Helsingin ulkopuolelta. Kansainvälisiä toimijoitakaan ei mielellään saa käyttää näihin tehtäviin. Tämäkin on ristiriitainen määräys yhä kansainvälisemmässä ympäristössä. Yliopisto ja tiedekuntamme kannustavat yhteistyöhön terveysalan yritysten kanssa. Jo pitkään on oltu huolissaan siitä, että Suomeen ei saada kliinisiä lääketutkimuksia.  Terveysteknologian uskotaan olevan Suomen tulevaisuuden vientimenestys. Jos kliinistä lääketutkimusta tekevät ja TEKES-hankkeisiin osallistuvat tutkijat ovat jäävejä, eivät he siis kelpaa asiantuntijoiksi. Jos ei koskaan osallistu kliinisen lääketutkimukseen suunnitteluun, toteutukseen ja raportin kirjoittamiseen, ei oikeasti voi tietää mitä kaikkia karikkoja uusien lääkkeiden tutkimisen taustalla voi olla tai millä tavalla tutkimusyhteistyötä tehdään teollisuuden kanssa.

Jos voi veikata, saisi edellä oleville esteellisyysongelmille vastaukseksi, että EU-lainsäädäntö määrää näin. Tai ainakin niin lakia täällä luetaan ja tulkitaan. Aina on helpompi mennä pykälien suojaan ja kieltää kaikki jääviltä haiskahtavakin. Lähdetään oletuksesta, että jos on sidonnaisuuksia, ne väistämättä vaikuttavat päätöksentekoon.

Tällaiset linjaukset voivat johtaa siihen, että parhaat asiantuntijat jätetään asiantuntijatehtävien ulkopuolelle tai sitten substanssin osaajat eivät jatkossa tee yhteistyötä teollisuuden kanssa, joka konsultoi muita tahoja. Tutkijoiden ei myöskään kannata verkostoitua, jos haluavat oppilaidensa väitöskirjoille pätevät esitarkastajat.

Suurin ongelma on kuitenkin siinä, että esteellisyydet halutaan määritellä helposti arvioitavin konkreettisin periaattein. Taustalla voi olla monia muita tasapuolista harkintaa estäviä tekijöitä, ”piilojääviyksiä”, kuten henkilökohtaiset uskomukset tai vakaumukset. Jollakin voi olla tunteisiin, ei tietoon, perustuvia epäluuloja niitä hoitoja kohtaan, joita ei tunne tai hallitse. Ihmisten välillä saattaa olla kateutta ja eturistiriitoja, joiden taustat eivät löydy julkaisujen kirjoittajalistoilta. Koska kukaan ei ole täysin jäävitön, lähtökohtana tulisi olla, että kriittinen tieteellinen yhteisö pystyy puolueettomaan päätöksentekoon, vaikka sillä olisi sidonnaisuuksia (jotka tietysti täytyy tuoda julki). Oikeudenmukaisen yhteiskunnan tulisi rakentua yksilön ja yhteisön sisäisen moraalin pohjalle, ei pykäläbetoniin tai helposti määriteltäviin esteellisyysperusteisiin. Päätöksenteon tasapuolisuutta tulisi myös seurata.

Karoliinisen instituutin uunituore rehtori Ole-Petter Ottersen puhui uusille professoreille viime viikolla järjestetyssä tilaisuudessa Aula Medicassa. Hän mainitsi Karoliinisen instituutin ja sairaalan vaikeasta menneestä vuodesta, Macchiarini-skandaalin aiheuttamista raskaista prosesseista ja paremmasta tulevaisuudesta, jota ei voi rakentaa uusia pykäliä ja byrokratiaa lisäämällä vaan yhteistä sisäistä moraalia ja eettisyyttä vahvistamalla.

Myöhemmin illalla kuuntelin SVT:n iltauutiset, joiden pääaiheena oli Paulo Macchiarinin saama vapauttava tuomio. Tuomarit yllättivät, kollegat järkyttyivät.

Eija Kalso
Professori, Helsingin yliopisto
eija.kalso@helsinki.fi

Mistä EVOn korvaaja?

Hallituksestamme on SOTE uudistuksen suhteen muodostunut epävireinen trio: kolme yhden asian liikettä, joista yksi keskittyy lähinnä sementoimaan monopoliasemaansa Suomen kuntahallinnon kunkkuna, toinen on valmis millä hinnalla hyvänsä luomaan koko järjestelmästä kansainvälisten jättiyritysten voitontavoitteluautomaatin ja kolmannen johtoteemana on ollut onnettomien turvapaikanhakijoiden kuritus.

Tällaisten painotusten varjoon on jäämässä keskeisenä uudistuksen lähtökohtana ollut kansalaisten ja potilaiden yhdenvertaisuus palveluiden saatavuuden ja laadun osalta. Samoin uhkaavat unohtua lääketieteen korkean tason edellyttämät tutkimus- ja opetuspanostukset, jotka myös lankeavat tulevan kansallisen ohjelman vastuulle. Nämä ovat jo viime vuosien hallitusten toimesta valmiiksi radikaalisti heikenneet verrattuna kilpailijoihimme esimerkiksi Ruotsiin, Tanskaan ja Hollantiin.

Monet yksityiset säätiöt, kuten Suomen lääketieteen säätiö, Jane ja Aatos Erkon säätiö, Sigrid Juséliuksen Säätiö ja Wihurin rahastot ovat huomanneet väijyvän vaaran ja lisänneet panostustaan alan tutkimukseen ja kehitystyöhön. Yksityiset satsaukset ja keräykset eivät oloissamme kuitenkaan kykene kompensoimaan akateemisen tutkimuksen kuristusta, mihin yliopistosairaaloiden tutkimus- ja opetusvelvoitteiden kustannusten korvaamiseksi tarkoitetun ns. EVO-rahoituksen menetys on johtanut.  Sen suuruus oli vuosikaudet asetettu kansainvälisesti maltilliselle 12 %:n tasolle yliopistosairaalan bruttomenoista. Vuonna 1992 asiasta tehtiin kansallinen selvitys ja määriteltiin lähinnä julkaisutuotannon ja opetuspanostusten nojalla arvio tutkimuksen ja opetuksen aiheuttamista lisäkustannuksista, jolloin esimerkiksi HYKS:in osalta päädyttiin 14 % bruttomenoista suuruiseen reaaliseen rahoitustarpeeseen. Käytännössä hallitusten toimet ovat kuitenkin vuosi kerrallaan mutu-tuntumalla vähentäneet tätä välttämätöntä panostusta niin, että tulevan vuoden menoarviossa se on enää 2.4 %.

Toistaiseksi ei monumentaalisen SOTE-uudistuksen yhteydessä näytä minkäänlaista synnintuntoa esiintyvän tästä koko terveydenhoitoalan tietointensiivisen pohjan rapautumisesta. Muistamme kuinka Ruotsissa parisenkymmentä vuotta sitten vastaavanlaisen suuren terveydenhoitouudistuksen yhteydessä julkisen sektorin lääkäreiden palkkakorjauksen jälkeen heille tuli tutkimusvelvoite, minkä mahdollistava aika luotiin poistamalla oikeus samanaikaiseen toimimiseen yksityisellä sektorilla.  Samalla määrättiin yksityispuolen firmojen laskutukseen 10 %:n opetus- ja tutkimuslisä, jonka tuotto ohjattiin kokonaisuudessaan tutkimuksen ja opetuksen yliopistosairaaloille aiheuttamien lisäkustannusten kattamiseen. Peruste oli selvä: osaajien koulutus on välttämätöntä kaikille mutta käytännössä jokseenkin täysin julkisen sektorin vastuulla – kuten meilläkin juuri em. erityisvaltionosuuden turvin. Nyt kun tämä on kutistunut täysin riittämättömälle alle 3 %:n tasolle olisi Suomessakin kiireellisesti etsittävä jotain vastaavaa rakenteellista käytäntöä lääketieteellisen tutkimuksen ja opetuksen pelastamiseksi.

Jokainen kansalainen varmasti hyväksyy sen, että sairaalat ja terveyskeskukset ovat vapaat ALV:stä. Kun menestyksellinen julkinen terveydenhoitojärjestelmämme luotiin, yksityissektori muodostui pääasiassa lääkärien kotivastaanotoista, jotka olivat normaalin progressiivisen henkilöverotuksen piirissä. Eivät voineet ensimmäisten yhteisvastaanottojen perustajat aavistaa, että niistä syntyisi ALV-vapauden ja Kela-korvausten subventoimana kansainvälisten sijoittajaketjujen riistaa. Arvokkaasta toiminnasta uhkaakin kehkeytyä vähitellen vain muutama markkinaosuuksista taisteleva ja omistajiensa voitot veroparatiiseihin kikkaileva suurfirma. Niissä varsinaisen työn tekevät lääkärit ovat palkkatyöläisiä, mutta heidän panoksensa firman arvonlisän tuottajina on verovapaata.  Erona muista yhteiskunnan tuella koulutetuista kuten insinöörit, juristit ja kauppatieteilijät, jotka toimiessaan muiden palkkalaisina tai omissa yhtiöissään palauttavat yhteiskunnalle ALV verotuloina katetta koulutuskustannuksilleen, terveysalan henkilökunta on tässä suhteessa puhdasta bonusta sijoittajille.

Miksei siis terveydenhuoltoalan jatkuvasti kasvavaa miljardien yksityisbisnestä voisi hyvin velvoittaa hoitamaan oma vastuunsa Ruotsin tutkimus- ja opetuslisän malliin ja ohjata tuotto yliopistosairaaloiden tutkimuksen ja opetuksen kuluihin? Tietointensiivisten alojen skaalalla Ruotsin 10 %:n RD-laskutuslisä, käytännössä siis taitettu ALV, on varsin kohtuullinen, ja sovellettuna yksityissektorin yli kahden ja puolen miljardin liikevaihtoon se voisi olla pelastava. Näin EVOn katoamisen aiheuttamia vahinkoja koko terveydenhuollon oleellisiin laatutekijöihin, osaavaan henkilökuntaan, lääkärien perus- ja jatkokoulutukseen sekä tutkimukseen voitaisiin yrittää minimoida.

Mm HYKS:n hallinnossa on jo herätty tähän tarpeeseen osoittamalla viimeisen parin vuoden aikana erillistä tutkimus- ja infrastruktuurimäärärahaa kliinisten tutkijoiden haettavaksi. Summa oli vuonna 2017 yhdeksän miljoonaa euroa, mikä tietysti on riittämätön todelliseen tarpeeseen nähden. Verovaroin katetun tutkimus- ja opetus-EVOn merkitys ei kuitenkaan ole minnekään kadonnut, ja yhdessä yksityissektorin RD-lisän tuoton kanssa entinen tavoite olisi vielä konkreettisesti tavoitettavissa.

Kun maakuntien SOTE-budjettien ratkaisut ehkä piankin tulevat suunnittelijoiden pöydälle, olisi nyt juuri oikea aika muodostaa kestävä kansallinen konsensus tässä lääketieteellisen tutkimuksen ja opetuksen tulevaisuuden kohtalonkysymyksessä.

Eero Saksela
HY Patologian emeritusprofessori
eero@saksela.fi

 

 

 

 

204 (sic!) haluaa Meilahden kampuksen tutkimusohjelmiin

Lokakuun alussa sulkeutui tutkimusohjelmien haun ensimmäinen vaihe. Siinä hakijat ilmoittivat halunsa osallistua tutkimusohjelmaan ja kertoivat millaisista ohjelmista he olisivat kiinnostuneita. Mukaan haluavia löytyi poikkeuksellisen runsaasti. Kun edellisellä kerralla, kuusi vuotta sitten tutkimusohjelmiin haki noin 50 ryhmää, nyt kiinnostuneita ryhmänjohtajia oli 140. Heistä 35 ilmoitti haluavansa tutkimusohjelman johtajaksi. Ryhmänjohtajien lisäksi tutkimusohjelmiin haki 30 kliinistä tutkijaa ja 34 postdokkia. Yhteensä 204 hakemusta! Se on moninkertaisesti enemmän kuin koskaan aiemmin. Syitä suureen intoon on monia, mutta yksi varmaankin on nykyisten tutkimusohjelmien antama esimerkki – loistava menestyminen niin tieteessä kuin rahoituksen hankinnassa. Vahvakin ryhmä saattaa olla liian pieni nappula raa’alla tieteen pelipöydällä.

Hyviä tutkimusohjelmia on erinäköisiä. Toiset toimivat kuin sveitsiläiset kellot, toiset kukoistavat kuin kukkaketo. Oleellista on, että ohjelman jäsenet tukevat toisiaan, jakavat yhteiset tavoitteet ja toimintatavat. Parhaaseen tulokseen on päästy ohjelmissa, joissa mukana on taustaltaan erilaisia ihmisiä. Erilaisuus lisää mahdollisuuksia avata vahingossakin uusia näkökulmia ja ratkaisumalleja. Käytännössä tämä onnistuu parhaiten, kun ollaan samassa paikassa ja törmätään mahdollisimman usein kahvilla, seminaarissa, lounaalla ja illalla pubissa. Ahtaudessa tieteen tekemisen intensiteetti nousee kuin takapihan kompostin lämpötila tuoreesta ruohosta. Seurauksena on nousukierre. Hyvien juttujen jälkeen sisään tulee entistä helpommin ulkopuolista rahaa ja aiempaa isompina bitteinä.

On ohjelmilla laajempikin merkitys. Ne huolehtivat suuresta osasta infrastruktuuria. Ne kasvattavat keskimääräistä pitkäjänteisemmin ja turvallisemmin seuraavan sukupolven tutkijoita. Ainakin tällä kampuksella ne madaltavat kliinikoiden kynnystä osallistua esimerkiksi raskaan sarjan populaatiogeneettiseen tai biopankkitutkimukseen. Toisaalta perustutkijoiden menestys riippuu täysin siitä, että heidän tutkimansa DNA on peräisin ihmisestä, johon kliinikko on iskenyt oikean diagnoosilapun. Kyse on win-win-tilanteesta potenssiin kaksi. Tutkimusohjelmassa voittajia ovat nuoret ja vanhat, kliinikot ja perustutkijat. Tässä vaiheessa lukija ajattelee jo, että Sariola pitäisi panna hourulaan tai ainakin eläkkeelle. Nostetaan sitten esiin ne tutkimusohjelmien haittapuolet. Ne ovat… niin, mitä ne ovat?

Tällä hetkellä tutkimusohjelmien johtajakandidaatit etsivät samanhenkisiä tutkijoita 204 halukkaan joukosta. Kaikista hakijoista on tehty tietokanta, jossa on heidän taustatietietoja, mielenkiinnon kohteita ja esimerkkejä julkaisuista. Se oli sen verran iso bittimäärä, että yliopiston intranet Flamma kaatui viimeisenä hakupäivänä. Parittamisen tehostamiseksi järjestetään vastikään remontoidun Terkkon Health Hubissa Research Programs Fair lokakuun 25. päivänä klo 14-16. Siellä pääsee keskustelemaan johtajakandidaattien kanssa ja muutama nyt ohjelmissa toimiva kertoo kokemuksistaan. Ohjelmia rakennetaan aina joulukuun 15 päivään asti, jolloin viimeistään pitää jättää hakupaperit. Ohjelmien kansainvälinen arviointi on loppukeväästä 2018 ja uudet ohjelmat aloittavat 2019. Lisätietoja netissä https://www.helsinki.fi/en/news/call-for-research-programs-for-the-years-2019-2024
Kyse kansainvälisessä arvioinnissa ei ole siitä kuka on hyvä ja kuka huono, vaan siitä, onko ohjelmaan tulevat ryhmät synergisiä, yhteistyö aitoa ja tukeeko ohjelma nuorten tutkijoiden urakehitystä. Tavoitteena on, että vuoden 2019 alusta tutkimusohjelmissa tehtäisiin valtaosa Meilahden kampuksen korkeatasoisesta tutkimuksesta. Translationaalisuus on tärkeää ja tällä kerralla pyritään erityisesti lisäämään kliinisten tutkimusohjelmien määrää. Toki hyvässä ohjelmassa kannattaa mukana olla HUSilaisia ja HY:läisiä sekä tiedekunnasta että HiLifesta.

PS. Jos vasta nyt sait kimmokkeen ilmoittautua tutkimusohjelmiin, kannattaa ottaa yhteyttä tutkimushallinnon asiantuntija Riikka Palonkorpeen (riikka.palonkorpi@helsinki.fi). Nyt ovat viimeiset hetket päästä leikkiin mukaan.

Hannu Sariola
hannu.sariola@helsinki.fi
Professori, tutkimusdekaani

Uusien syöpälääkkeiden hinnat askarruttavat

Uusien kalliiden lääkkeiden aiheuttamat terveydenhuollon kustannukset nostattavat aika ajoin keskustelua, joka ylittää reippaasti tiedotusvälineidenkin julkaisukynnyksen. Fabryn ja Gaucherin tautien superkalliit entsyymikorvaushoidot herättivät kymmenkunta vuotta sitten pohdintaa, jota puitiin lopulta jopa eduskunnan oikeusasiamiehen konttorissa. Merkittäväksi periaatepäätökseksi lopulta tuli, että kallis hinta ei saa olla tehokkaan lääkehoidon este Suomessa. Spinaalisen lihasatrofian hoitoon tarkoitetun nusinerseenin huima hinta on puolestaan aiheuttanut keskustelua aivan viime päivinä, ja uusien C-hepatiittilääkkeiden kovat kustannukset muodostavat oman tarinansa.

Onkologiset valmisteet lienevät tällä hetkellä lukumääräisesti merkittävin ryhmä uusien lääkemolekyylien kehitysputkessa. Erityisesti potilaan omaa immuunipuolustusta vahvistavat lääkevalmisteet ovat polttopisteessä. Ne näyttävät pidentävän monen ikävän ja pitkälle edenneen syöpämuodon etenemättömyysaikaa ja elossaoloaikaa, mutta yhteiskunnan näkövinkkelistä katsoen harmina on jopa kuusinumeroinen hinta potilasta ja hoitovuotta kohden.

Mayo Clinic Proceedings (2015;90:996) julkaisi pari vuotta sitten yli sadan näkyvän onkologin laatiman protestin ja vetoomuksen uusien syöpälääkkeiden hinnan kurissa pitämiseksi. He jopa kannustivat potilaita ja heidän perheenjäseniään ”ruohonjuuritason liikkeeseen”, jotta nämä lähtisivät barrikadeille, esimerkiksi kongressiedustajiensa kautta. Yritysmaailma vastasi tähän muun muassa toteamalla, että syöpälääkkeiden osuus oli vain viidennes syövän kaikista hoitokustannuksista ja 1% terveydenhuollon kokonaismenoista.

Villakoiran ydin on tietenkin siinä, mitkä ovat lääketeollisuuden omat kustannukset uusien lääkkeiden kehittelyssä, ja erityisesti siinä, miten tulee ottaa huomioon se, että kenties vain yksi 10 000:sta translationaalisen tutkimuksen tuottamasta ideasta päätyy myyntiluvan saavaksi lääkkeeksi (Ramsey ym. NEJM 2017;376:1762); lääketeollisuudelta valuu tietenkin suuria rahamääriä epäonnistuneisiin kehityshankkeisiin. Uuden lääkkeen kehittämisen hinta-arviot vaihtelevat 300 miljoonasta (Public Citizen -ryhmän arvio) aina 2.7 miljardiin dollariin saakka (Tufts Centerin arvio).

Aivan äskettäin julkaistu alkuperäistutkimus (Prasad ja Mailankody JAMA Intern Med Sep 11. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.3601) tuo tähän soppaan kiintoisan lisämausteen. Tutkijakaksikko selvitti kymmenen syöpälääkkeisiin keskittyvän lääkeyrityksen yhtä onnistunutta uutta lääkettä koskevat kehityskustannukset ja toisaalta myyntitulot markkinoille tuloa seuraavien vuosien (mediaani, 4 vuotta) aikana. Tietolähteenä tutkijat ilmoittivat käyttäneensä Yhdysvaltain arvopaperimarkkinoita ja yritysten kirjanpitokäytäntöjä valvovaa SEC:iä (United States Securities and Exchange Commission). Tutkijoiden mukaan tuloslaskelman luotettavuutta lisää se, että kohteiksi valittiin yritykset, joiden kehitystyö keskittyi ja päätyi yhteen ainoaan tuotteeseen; tutkijat myös korostavat, että kukin yritys pyrki kehittämään samanaikaisesti useita lääkkeitä, jolloin siis epäonnistuneetkin yritykset tulivat huomioon otetuiksi yritysten budjeteissa.

Ja mitkä olivat tulokset? Mediaaniaika kymmenen uuden tuotteen kehittämiselle lääkkeeksi oli 7.3 vuotta. Kehitystyön kustannukset olivat 157 – 1 951 (mediaani, 648) miljoonaa dollaria/lääke. Myyntitulot olivat puolestaan 204 – 22 275 (mediaani, 6 699) miljoonaa dollaria/lääke 1 – 9 vuoden aikana markkinoille tulon jälkeen (ja jatkuvat edelleen). Siten näiden 10 lääkkeen kehitystyö oli yhteensä maksanut noin 7 miljardia dollaria ja ne olivat tuottaneet (siihen mennessä) noin 60 miljardia dollaria! Kirjoittajat hämmästelevät näitä numeroita itsekin, ja saman tekee asiaa kommentoiva pääkirjoitus (Goozner M JAMA Intern Med 2017 Sep 11. doi:10.1001/jamainternmed.2017.4997), joka perää viranomaisilta kovempaa kuria ja ohjausta uusien syöpälääkkeiden hinnoittelulle – innovaatioita mitenkään vaarantamatta. Avoimeksi kysymykseksi jää, miten hyvin nämä laskelmat pätevät lääkealan jättiyrityksiin, joissa tapahtuu lääkekehittelyä tutkittuja yrityksiä laajemmalla kirjolla.

Korostettakoon kuitenkin lopuksi, että lääketeollisuuden merkitys uusien lääkkeiden kehittäjänä on aivan korvaamaton: puhtaasti akateemiset tutkijat tai akateeminen tutkimuslaitos saattavat tehdä innovaatioksi jalostuvan havainnon, mutta kaikki siitä eteenpäin – ja erityisesti kalliit kliiniset tutkimukset – jäävät yritysmaailman maksettaviksi. Ja vielä: uudet syöpälääkehoidot kehittyvät ennen näkemättömällä vauhdilla tänä päivänä. Mutta ajattelemisen aihetta Prasadin ja Mailankodyn julkaisema tutkimus kyllä antaa.

Kimmo Kontula
Sisätautiopin professori, ylilääkäri
HY ja HYKS
kimmo.kontula@hus.fi